转发：慢乙肝治愈时代已经来临？乙肝基金会主席说：Yes！

zhujun

杨梅生物制药公司是一个乙肝的专业公司，只做攻克乙肝的业务。

trqyangwei

转：综述：抗HBV药物的研制进展及方向           来源：艾兰博曼医学网

干扰素类（ＩＦＮ）
ＩＦＮ抗ＨＢＶ机制为模拟机体产生的天然抗感染物质。在美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）只批准Intron A和Pegasys两种ＩＦＮｓ用于抗ＨＢＶ治疗，而其他剂型或类型的ＩＦＮ没有被 ＦＤＡ批准，包括Wellferon、Ｒｏｆｅｒｏｎ和Ｉｎｔｅｒｇｅｎ，在乙型肝炎基金 会的药物回顾上也没有聚乙二醇干扰素α-2b，虽然部分地区 的临床指南中有将其他ＩＦＮ写进抗ＨＢＶ治疗指南。

核苷类药物（ＮＡ）
ＮＡ抗ＨＢＶ机制为干扰ＨＢＶ复制的聚合酶，目前上市和 在研的共有９个，其中上市的６个为：拉米夫定（ＬＡＭ）、阿德福韦酯（ＡＤＶ）、恩替卡韦（ＥＴＶ）、替比夫定（ＬｄＴ）、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，ＴＤＦ）及在韩国上市的克拉夫定（L -FMAU,clevudine，ｌｅｖｏｖｉｒ）；还有３ 个来自不同研 制公司且分别处于临床Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的药物，均为ＴＤＦ的前体 药物，即富马酸替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate，ＴＡＦ，ＧＳ７３４０）、ＣＭＸ１５７和ＡＧＸ － １００９。在中国进行的Ⅰ 期临床试验，澳大利亚Ａｇｅｎｉｘ公司研制的ＡＧＸ － １００９ 最早出 现在Ｐｉｐｅｌｉｎｅ网站上，虽网站上仍停留在Ⅰ期，但实际上已经步入Ⅲ期。ＴＤＦ的前体药物ＴＡＦ，已于２０１５年１１月５日被批准与恩曲赛他滨联合，即ＴＡＦ＋恩曲赛他滨，替代ＴＤＦ＋恩曲赛他滨，用于人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）感染的暴露前预防，Ｇｉｌｅａｄ公司将在今年第一季度申请其用于治疗ＨＢＶ。目前尚无其他针对ＨＢＶ聚合酶抑制剂的药物在研。目前近期全球公 认治疗ＨＢＶ仍以ＥＴＶ和ＴＤＦ为一线治疗药物，且此类药物目前在研数量较少，未来几年内ＮＡ出现新型药物的可能性不大。

ＨＢＶ疫苗
目前应用的ＨＢＶ疫苗最初研发于１９８４ 年。由酵母产生 的ＨＢｓＡｇ疫苗，其预防ＨＢＶ感染的有效率为８０％ ～ １００％ ，且 随年龄增加而减弱。明矾是最广泛应用于人体的佐剂，通过改 变佐剂类型，有望发展一种无需增加剂量且确保１００％有效的 持久免疫应答的新疫苗。另一种定义为治疗性疫苗，旨在设计 出能对ＨＢＶ产生特异或非特异性免疫反应的治疗效果，通过 有限疗程实现持久的ＨＢＶ控制。目前这种治疗性疫苗不仅在 单药治疗中进行各期临床试验，同时也评估其与现有抗ＨＢＶ 药物的联合效果。重庆佳辰生物技术有限公司在２０１２年进行 了合成肽εＰＡ－ ４４与ＥＴＶ联合抗ＨＢＶ治疗的Ⅱ期临床试验。２００８年ＬＡＭ和重组ＨＢｓＡｇ的Ⅲ期临床试验由法国国家艾滋 病和病毒性肝炎研究机构在达喀尔、塞内加尔进行。治疗性疫 苗在动物模型中已经显示出可喜的成果，它通过诱导Ｔ淋巴 细胞免疫反应限制病毒感染。有研究称，ＨＢＶ感染患者体 内记忆性Ｔ淋巴细胞，尤其是中央记忆性Ｔ淋巴细胞的形成 和维持有利于ＨＢＶ感染的控制和病毒清除，因此先给予ＮＡ， 有效降低病毒载量或体内抗原负荷，在此基础上再免疫接种治 疗性ＤＮＡ疫苗，有利于Ｔ淋巴细胞免疫抵抗细胞内感染病原 体，对于慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）的临床治疗具有重要意义。主要有１０种疫苗。

Sci-B-Vac
Sci-B-Vac是以色列ＳｃｉＧｅｎ公司的产 物。Sci-B-Vac被认为是第一个有效预防ＨＢＶ的第３代商用疫苗，已在菲律宾、香港、越南、印度、中非和格鲁吉亚批准上 市。其优点有：（１）包含ＨＢＶ表面Ｓ蛋白和ｐｒｅ － Ｓ１、ｐｒｅ － Ｓ２ 的Sci-B-Vac疫苗由仓鼠细胞产生，比酵母菌更接近人类细 胞，故其免疫原性远超过第２代重组乙型肝炎疫苗；（２）此类疫苗对各类研究人群均有预防效果，包括婴儿、成人、终末期肾 脏疾病患者及对已有乙型肝炎疫苗无应答的肥胖人群和老人；（３）使用频率少，如运用２次，可快速产生足够的血清学保护作用。由于Sci-B-Vac比Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（目前市场中最受欢迎 品牌）更高效，因此可推测，一旦ＦＤＡ批准Sci-B-Vac上市， 它将有乙型肝炎免疫接种的主要市场份额。

Heplisav-B 或１０１８ ＩＳＳ 佐剂
Heplisav是Ｄｙｎａｖａｘ技术 公司正在研发的目前处于Ⅲ期临床试验的一种疫苗。它包含免疫激活序列（immunostimulatory sequences，ＩＳＳ），如１０１８ ＩＳＳ 和ＨＢｓＡｇ。Ⅲ期临床试验提示，Heplisav-B作为一种Ｔｏｌｌ样 受体（Toll-like receptor，ＴＬＲ）９激动剂，在健康受试者及弱免疫 应答者中能够快速产生较高滴度抗体。同已上市的疫苗不同， Ｈｅｐｌｉｓａｖ的佐剂是ＩＳＳ而非明矾。ＩＳＳ由细菌ＤＮＡ产生并含有 强效免疫激动剂———ＣｐＧ基序。研究显示，ＣｐＧ基序通过ＴＬＲ － ９刺激免疫应答的初始阶段，激发一系列白细胞介素（ＩＬ） １８、ＩＬ － １２和ＩＦＮγ介导的巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫应 答。这一系列反应提高了来源于ＤＮＡ疫苗的辅助性Ｔ淋巴细 胞１免疫应答功效。这种ＣｐＧ基序对抗体的产生和Ｂ淋巴细 胞增殖都有明显的提高作用。Heplisav-B显然是未来疫苗发 展的方向，能够在较少运用次数，尤其是免疫力较弱的人群中 快速获得成功免疫保护，也是有效降低慢性ＨＢＶ感染患病率 和病死率的理想选择。

ＨＢＶ ＋ ＤＲｉｂｂｌｅｓ 疫苗
ＨＢＶ ＋ ＤＲｉｂｂｌｅｓ疫苗是一种用特 殊技术从转染ＨＢＶ的细胞ＨｅｐＧ２ ２ １５ 中提取的自噬小体类 疫苗。该疫苗是来自东南大学第二附属医院的微生物及免疫 学院、东南大学医学院及癌症研究、美国奥勒冈州波特兰的生 物治疗中心和癌症免疫生物学实验室、Ｅａｒｌｅ Ａ． Ｃｈｉｌｅｓ研究所 及普罗维登斯波特兰医疗中心的科学家们联合开发。在模仿 人类ＨＢＶ急性或慢性感染的小鼠模型中，该疫苗在诱导多价 抗ＨＢＶ的Ｔ淋巴细胞应答及治疗效率方面显示出可观的效 果。ＨＢＶ表达的细胞株所产生的ＨＢＶ ＋ ＤＲｉｂｂｌｅｓ疫苗，在治疗已建立ＨＢＶ复制的小鼠身上，作为预防性或治疗性疫苗均 可起效。研究表明，ＨＢＶ＋ ＤＲｉｂｂｌｅｓ疫苗与α － Ａｌ２Ｏ３ 纳米 颗粒的混合物可以引发内生性Ｔ淋巴细胞应答，从而迅速清 除已建立的“ＨＢＶ感染”。结果表明，ＨＢＶ＋ ＤＲｉｂｂｌｅｓ 疫苗联 合一个强效佐剂能够在小鼠模型中引发治疗性免疫反应并且 克服ＨＢＶ耐受。ＨＢＶ ＋ ＤＲｉｂｂｌｅｓ疫苗可归功于α － Ａｌ２Ｏ３ 纳 米颗粒，与传统明矾佐剂相反，α － Ａｌ２Ｏ３ 纳米颗粒能够递呈抗 原并有效预激细胞毒性Ｔ淋巴细胞，且能够增强肿瘤来源的 自噬体的抗肿瘤疗效。综合所有上述特性，ＨＢＶ＋ ＤＲｉｂｂｌｅｓ疫 苗是未来ＨＢＶ治疗性疫苗有前景的候选之一。

免疫调节剂
目前正在开发许多针对ＨＢＶ感染的免疫调节剂，也可称 为非干扰素类的免疫增强剂。其作用机制为增强机体内抗感 染细胞免疫和天然ＩＦＮ的产生，主要包括重组ＩＬ、抗体及模式 识别受体的激动剂，机体产生有效的免疫应答是清除ＨＢＶ感 染的关键因素，通过各种免疫调节策略可打破慢性ＨＢＶ感染 时的免疫耐受状态，或联合抗病毒药物治疗以达到抑制ＨＢＶ 复制并促使机体恢复特异性免疫应答。目前各种免疫调节策 略仍处于研究阶段，有待进一步优化和评估。

ＴＧ－ １０５０
ＴＧ－ １０５０是以腺病毒为基础的ＣＨＢ靶向免疫疗法的候选。ＴＧ－ １０５０ 的临床前期包装是能够支持ＴＧ－１０５０诱导产生大量有活力的、持久的具有类似于在受感染者体内发现的具有抗感染、抗病毒活性的Ｔ淋巴细胞。重要的是，受诱导的ＴＧ－ １０５０ Ｔ 淋巴细胞有能力识别来自于所有ＨＢＶ基因型的免疫因子，包括基因Ｂ型和Ｃ型。Ｍａｒｔｉｎ等通过研究发现，ＴＧ－ １０５０通过一种腺病毒相关的重组病毒而有效治疗ＨＢＶ长期感染的小鼠，且该重组病毒能够编码诱导ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及感染性ＨＢＶ颗粒缓慢生成的ＨＢＶ基因组。 该研究同时发现，在单次应用ＴＧ－ １０５０长达４００ ｄ之后，仍可检测到有功能的ＨＢＶ特异性记忆ＣＤ８ ＋ Ｔ淋巴细胞，并抑制病毒复制。公司在未来数月将计划启动首次人类临床评估。

ＧＳ－ ９６２０
ＧＳ－ ９６２０是ＴＬＲ － ７的口服激动剂，即由浆细胞样树突状细胞和Ｂ淋巴细胞表达的一种模式识别受体， 被病毒病原体相关分子模式激活后，ＴＬＲ － ７启动ＩＦＮ － １及包括先天免疫和获得性免疫应答的其他介质生产的信号转导。 接受ＴＬＲ － ７ 刺激而分泌的ＩＦＮ － １ 引起大量细胞活化，并增强干扰素刺激基因（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ － ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ，ＩＳＧ）转录作用， 而绝大多数的ＩＳＧ具有抗病毒作用。此外，ＩＦＮ － １ 能够通过表观抑制cccDNA转录从而抑制ＨＢＶ复制。目前该药正处于临床Ⅱ期试验阶段。临床前期研究中，在ＨＢＶ动物模型中ＧＳ－ ９６２０能够引起持久抑制ＨＢＶ抗原和ＨＢＶ ＤＮＡ血清学水平。针对急／慢性ＨＢＶ感染期的病毒清除机制已经开展了许多研究，但目前仅有极少部分被理解，认为该机制与抗病毒ＣＤ８＋ Ｔ淋巴细胞运输至肝脏、ＩＦＮγ生成及诱导免疫炎性肝病产生相关。需要认识到这种能够治疗甚至治愈大多数慢性ＨＢＶ感染经治患者且耐受性良好、疗程有限的方案的重要性， 例如ＧＳ－ ９６２０联合ＤＡＡ，因为其可能改变未来ＨＢＶ治疗的发展方向。

非核苷类抗病毒药物（non-nucleoside antiviral，ＮＮＡ）
ＮＮＡ抗ＨＢＶ的机制为干扰病毒复制中病毒蛋白的生成；ＮＮＡ是ＣＨＢ未来重要的相对特异性治疗基石，且在目前临床试验中取得了巨大的成功，包括核心蛋白变构调节剂（ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，ＣｐＡＭ）、苯基丙烯酰胺类化合物、杂芳基二氢嘧啶，核糖核酸干扰和新型蛋白质抑制剂。

核心蛋白变构调节剂（ＣｐＡＭ）
ＣｐＡＭ是一类小分子抗病毒药物，主要针对隐藏在ＣＨＢ患者肝内的ＨＢＶ ＤＮＡ，能控制ＨＢＶ核心蛋白的活性。通过对ＨＢＶ核心蛋白装组机制的研究，发现了多种能够有效选择性降低病毒载量和病毒的主要抗原的同族小分子ＣｐＡＭ，此类小分子能够有效并选择性降低病毒载量和病毒的主要抗原，而病毒载量尤其ＨＢＶ主要抗原的降低被认为是功能性治疗最重要的标志物。ＣｐＡＭ通过干扰ＨＢＶ复制的多个环节包括cccDNA，发挥抗ＨＢＶ 作用，而ＨＢＶ cccDNA隐藏在ＨＢＶ感染者肝细胞核内，作为病毒库为ＨＢＶ病毒蛋白的组装和病毒基因组的复制提供模板，并导致ＨＢＶ持续感染。目前可用的抗ＨＢＶ治疗都不影响cccDNA。 在这种情况下，通过引起衣壳蛋白的突变、ＨＢＶ的抑制得以实 现，从而影响ＨＢＶ分子的自组装、逆转录和包装。

ＮＶＲ ３ － ７７８
ＮＶＲ３ － ７７８作为核心抑制剂的候选，能通过引诱错误的衣壳组装扰乱ＨＢＶ的生存周期。在体外细胞培养模型和小鼠模型中，均能有效抑制ＨＢＶ复制。目前正在新西兰进行Ⅰ期临床试验，且成功完成Ⅰａ期试验，对健康志愿者安全且耐受性良好，临床Ⅰｂ期试验也于２０１５ 年１２月完成。这种新型作用机制有希望改变ＣＨＢ的治疗模式， 且可应用ＨＢＶ治疗标准（如ＮＡ和ＩＦＮ）来监管。Ｎｏｖｉｒａ核心抑制剂能够更快、更好抑的抑制cccDNA和新病毒的产生。核心抑制剂也可以降低ＨＢｓＡｇ水平和阻止免疫反应途径，从而减少治疗时间，通过核心抑制剂提高了治愈率，使许多ＣＨＢ患者避免终身治疗。

ＴＫＭ－ＨＢＶ脂质纳米粒（ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ，ＬＮＰ）
ＴＫＭ － ＨＢＶ 脂质纳米粒有两类：ＴＫＭ － ＨＢＶ４Ｇ（第４ 代ＬＮＰ）和ＴＫＭ － ＨＢＶ３Ｇ（第３ 代ＬＮＰ）。有数据显示，ＴＫＭ － ＨＢＶ３Ｇ在安全治疗剂量下能促进ＨＢｓＡｇ下降至少１ 个ｌｏｇ 值。临床前期数据显示，ＴＫＭ －ＨＢＶ３Ｇ通过核糖核酸干扰cccDNA 而抑制ＨＢＶ 蛋白组装。 ＴＫＭ － ＨＢＶ也可通过激活体液和细胞免疫，降低针对ＨＢＶ和 cccDNA的免疫激活应答效应。ＴＫＭ － ＨＢＶ４Ｇ 比ＴＫＭ －ＨＢＶ３Ｇ更有效。ＴＫＭ － ＨＢＶ３Ｇ／ ４Ｇ能够对抗ＨＢＶ生命周期多个要素，因此其有潜力成为治疗ＨＢＶ的关键药物。

ＧＬＳ４
近期发现了一种针对ＨＢＶ 核衣壳的新型化合物，其原型即ＢＡＹ ４１ － ４１０９，已有较大进展。研究显示， ＢＡＹ ４１ － ４１０９通过打破ＨＢＶ核心颗粒聚集稳定性及破坏已存在颗粒，抑制ＨｅｐＧ２． ２． １５细胞内的ＨＢＶ ＤＮＡ复制，产生大分子非衣壳聚合物，并且ＢＡＹ ４１ － ４１０９同时对ＬＡＭ、ＡＤＶ耐药突变株有效。基于大量研究结果，目前发展了一系列ＢＡＹ４１ － ４１０９类似物，而ＧＬＳ４作为一种ＢＡＹ ４１ － ４１０９类似物，在体外培养中发现其能够在ＨｅｐＧ２． ２． １５ 细胞内产生抗病毒效应，且一项临床前期研究的体外培养数据显示，较原型化合物ＢＡＹ ４１ － ４１０９相比，ＧＬＳ４在ＨＢＶ治疗方面更有效且毒性更低。所有的化合物均为含杂环嘧啶成分的药物，由ＨＢＶ核心蛋白二聚体以及干扰ＨＢＶ核酸功能及合成的成分组成。与传统的核苷酸类药物相比，ＧＬＳ４ 在抑制ＨＢＶ复制上更高效。 该药物的公司官方网站公布的Ⅰ期临床试验研究表明： ＧＬＳ４安全有效，且无明显药物间相互作用，是合理的临床候选药物。有专家指出，进一步发展ＧＬＳ４或者其他针对病毒编码蛋白而非聚合酶的抗病毒化合物至关重要，因其可建立一种能减少慢性感染过程中病毒耐药出现的联合用药治疗方案。在联合治疗方案中极少出现药品耐药，因各种药物非针对单一 病毒靶点起效。此外，持续的病毒复制是肝病进展、终末期肝病及肝脏恶性肿瘤的高危因素，而包括ＢＡＹ ４１ － ４１０９或ＧＬＳ４的联合治疗方案能够抑制ＨＢＶ ＤＮＡ体内复制，进而减少ＨＣＣ的发生风险。故这类衣壳抑制剂的未来发展或许能够延缓慢性肝脏疾病的进展及减少ＨＣＣ发生概率。

小结
作为一种进展性疾病，ＨＢＶ感染者或易感人群均需采取相应预防性或治疗性措施，防止疾病进展为肝硬化甚至ＨＣＣ。目前市面上可及的治疗方案应用时间较长，依从性较差且耐药率升高，需要不断寻找综合疗法及新的治疗方法。未来ＣＨＢ治疗主要集中在设计方案上，要求短疗程、更有效、无耐药性、副作用少，且更加偏向联合用药而减少耐药突变发生率，综合发挥各类药物抗病毒疗效的优点。研发的药物不再局限于治疗前预防或直接作用于病毒，而是综合多靶点作用于病毒生存各期及感染各阶段。在抗病毒治疗同时，延缓疾病进展并降低各种并发症的发病风险，旨在减少如肝硬化、ＨＣＣ等发生概率，延长患者寿命，提高生存质量。
在预防阶段，小剂量、单次注射且快速产生足够免疫应答的抗体量是疫苗发展的走向；并且需更加注重疫苗本身的安全性，在注射应用后特异性靶向刺激产生ＨＢＶ抗体而不影响自身免疫功能。对易感及高危人群进行预防性疫苗接种，从初始阶段阻断ＨＢＶ感染及进展。因此在未来几年有望出现更多疫苗种类，且作者认为研发兼顾预防及治疗作用的疫苗更具发展前景。免疫调节剂通过增强自身免疫功能，使机体产生有效免疫应答从而清除ＨＢＶ。通过对ＨＢＶ调节免疫应答机制的理解，以及导致抗病毒Ｔ淋巴细胞免疫功能障碍过程的明确，这些研究结果必将促进最佳免疫疗法的发展。当今免疫疗法取得的骄人进展使ＣＨＢ治愈变为可能。因此作者认为免疫调节剂将是未来ＨＢＶ治疗研究热点，将占有未来市场的主导地位。同时，国内外各大制药公司开始意识到ＮＡ的需求在减少，而集中在ＮＮＡ 的研制，包括ＲＮＡｉ 及其他新的蛋白阻滞剂。类似ＧＬＳ４这类衣壳抑制剂的发展或许能够延缓慢性肝脏疾病的进展及减少ＨＣＣ发生几率，这些将成为未来治疗ＣＨＢ患者的主要方法。
此外，有研究表明cccDNA在ＨＢＶ感染及免疫应答过程中起到关键作用，目前许多针对cccDNA及宿主靶细胞的ＣＨＢ治疗策略正在积极研发中，故可预测cccDNA也将成为研究重点。相信在未来数年中，针对ＨＢＶ治疗的药物会有重大突破。

还靠自己

hahaha…

logitech02

真的？

水孩儿

注意自己的身体，好好工作，好好赚钱，期待着乙肝治愈，我一定跑着去治疗。

logitech02

多联系公司,让他们竟快开发啊.

水孩儿

回复 logitech02 的帖子

同期盼，做梦都想治愈乙肝。

慢慢的好

希望能有那一天

jndkbdzl

期待着能治愈乙肝的药，早出来。

啼笑人生路

能等到那一天，自然是我们的万幸。
等不到那一天，也没有关系。等将来有了特效药，希望后人能在坟地里撒上一大把，这样也可以瞑目无憾了。