[CIHS访谈]乙型肝炎免疫治疗进展

东霸天

那照这么说的下  箭头的521还研究  有个啥用?   哎~！ 越来越让人失望

smilingcloud

乙肝病毒不像天花，是会发生变异的（虽然目前这种变异还很稀有），
靠疫苗来彻底根除是很难的。

想听段子、喝鸡汤、做鸵鸟，请就去“咨询版”找王拉西。

东霸天

一般来说人体内所有的DNA病毒都不能被根除。有些病毒会激活机体天然免疫，可能并不完全是致病的，所以我们并不都需要将其灭绝。



我可以理解成他为病毒讲情吗？  还特么帮病毒说话呢    他是没感染乙肝病毒？   感染了 他就知道了   HBV就是魔鬼

StephenW

目前，从乙肝携带者消除HBV还不可能 - 但有必要吗？我相信功能治愈是足够.
http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S0168827809000579
The combined efforts of universal vaccination, antiviral treatment and interruption of transmission make elimination of HBV infection plausible and eventually may result in the eradication of HBV.
普遍接种疫苗，抗病毒治疗和传输中断的联合努力使消除HBV感染合理的，最终可能会导致HBV消灭。

StephenW

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以及基因J性型，是现在的HBV疫苗处理不了的

https://books.google.com.au/book ... ype%20J&f=false
据我的了解, 基因J性型在日本的琉球群岛(Ryukyu islands)一个病人发现. 此刻，其分布(distribution)是未知.
"there is marked possibility that the current HBV vaccine cannot protect against this type of infection...."
有明显的可能性，目前的HBV疫苗并不能预防这种类型的感染......”

StephenW

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这可以被质疑:

Antonio Bertoletti教授:乙型肝炎病毒很难被清除，母婴传播的HBV可导致机体免疫系统发生变化，适应性免疫、T细胞、抗体应答等都对病毒不起作用，或者功能受损。尽管可用很好的药物来阻断病毒复制达到免疫控制，但慢性患者的免疫系统仍会发生功能损伤。

　　Prof. Bertoletti: Thank you for the question. Hepatitis B is very difficult to be cured because the immune system against the hepatitis has been really altered by the fact that the infection has been acquired from birth and therefore the adaptive immunity, the T cells, and the antibody response, has been completely deleted or is functionally impaired in these patients. Even though you have good drugs that can block viral replication the immune system is necessary to have complete control but the immune system is very functionally impaired in patients with chronic hepatitis.

考虑以下:

PARTIALLY RESTORED T CELL RESPONSES IN HBEAG-NEGATIVE CHRONIC PATIENTS AFTER STOPPING NA THERAPY
Author(s): Franziska Rinker
, Christoph Höner zu Siederdissen
, Birgit Bremer
, Michael P. Manns
, Heiner Wedemeyer
, Anke R. M. Kraft
, Markus Cornberg
EASL LiverTree™. Rinker F. Apr 14, 2016; 126524
Topic: Experimental
Label: Hepatitis B & D - experimental


THU-188

Topic: Hepatitis B & D - experimental

Background and aims
Stopping nucleos(t)ide analogue (NA) therapy in HBeAg-negative patients without HBsAg loss is currently intensively discussed. We could show that stopping treatment is safe and leads to a significant decline of HBsAg in our cohort. As the mechanisms leading to this decline are not well investigated we analyzed clinical parameters and serum cytokine/chemokine levels.  For further characterization we studied Hepatitis B virus (HBV)-specific CD4+ and CD8+ T cell responses with and without PD-L1 blockade after stop of NA therapy.

Methods
In a prospective trail, 15 chronically HBV infected HBeAg-negative patients stopped NA treatment. Only patients with ongoing NA therapy, suppressed HBV DNA (<20 IU/ml) for at least three years and HBsAg levels less than 3500 IU/ml were included. Retreatment was initiated when a virological relapse occurred (HBV DNA >2000 IU/ml). Serum cytokine/chemokine profiles were measured using multiplex technology (Bio-Plex System). PBMCs were stimulated with core-specific overlapping peptides and analyzed by intracellular cytokine staining. The same approach was additionally performed with PD-L1 blockade.

Results
The fold decline of HBsAg at week 48 correlated strongly with peak of HBV-DNA and HBcrAg during relapse. Serum cytokine/chemokine levels of IL-10, IL-12 and TNFα were significantly increased early (4 weeks) and CXCL10 (IP-10) 8 weeks after treatment cessation. At stop of therapy almost no CD4+ (mean: 0.8%) and CD8+ (mean: 0.7%) T cell responses were detectable. After stop of therapy when HBV DNA and HBcrAg increased, we observed higher CD4+ (mean: 4.8%; range: 0.2 – 18.60) and CD8+ (mean 3.0%; range: 0.1 – 16.0) IFNγ+ T cell responses (SI≥2) in 10/12 and 9/12 patients. However, with increasing HBV DNA levels we detected a change towards an exhausted phenotype (less IFNγ/TNFα+ double positive) of T cell response. Blocking PD-L1 lead to stronger HBV specific CD4+ and CD8+ T cell responses in the majority of patients.

Conclusions
In summary, stopping NA therapy leads to a significant HBsAg decline strongest in patients with highest virological relapse. Virological relapse after stopping NA may induce chemokines/cytokines as well as T cell responses which however seem to exhaust fast. PD-L1 blockade may restore the T cell response in most cases.

部分恢复HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的T细胞反应停药后NA治疗
作者（S）：弗兰齐斯卡林克
，克里斯托夫公司微博祖Siederdissen
，布雷默吉特
迈克尔P.曼斯
海纳魏德迈
，安科R. M.卡夫
马库斯科恩贝格
EASL LiverTree™。林克F. 2016年4月14日; 126524
主题：实验
标签：乙肝＆D - 实验

弗兰齐斯卡林克
弗兰齐斯卡林克
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THU-188

主题：乙型肝炎＆D - 实验

背景和目的
停止核苷HBeAg阴性患者无HBsAg消失（T）IDE类似物（NA）治疗是目前深入讨论。我们可以表明，在停止治疗是安全的，并导致乙肝表面抗原在我们的队列一个显著下跌。至于导致这种下降的机制没有得到很好的调查，我们分析临床参数和血清细胞因子/趋化因子水平。用于进一步表征我们研究与无NA治疗停止后PD-L1的封锁乙型肝炎病毒（HBV）特异性CD4 +和CD8 + T细胞应答。

方法
在未来的线索，15慢性HBV感染者HBeAg阴性患者停止治疗NA。仅与正在进行的NA治疗的患者，抑制HBV DNA（<20国际单位/毫升），用于至少三年和HBsAg水平被包括小于3500单位/毫升。当病毒学复发发生（HBV DNA> 2000 IU / ml）的复治已启动。血清细胞因子/趋化因子型材采用多路技术（BIO-Plex的系统）测量。将PBMC与特定的核 - 重叠肽刺激并通过细胞内细胞因子染色分析。同样的方法被加用PD-L1阻断进行。

结果
乙肝表面抗原在48周的跌幅倍复发期间与HBV-DNA和HBcrAg高峰密切相关。 IL-10，IL-12和TNFα的血清细胞因子/趋化因子水平年初显著增加（4周）和CXCL10（IP-10）治疗8周后停止。在治疗停止几乎没有的CD4 +（平均：0.8％）和CD8 +（平均：0.7％）的T细胞应答是可检测的。治疗停止后时HBV DNA和HBcrAg增加，我们观察到更高的CD4 +（平均：4.8％;范围：0.2 - 18.60）和CD8 +（平均3.0％，范围0.1 - 16.0）IFNγ+ T细胞应答（SI≥2）在10/12和9/12的患者。然而，随着HBV DNA水平我们发现向T细胞应答的耗尽型（以下IFNγ/TNFα+双阳性）的变化。阻断PD-L1的引线在大多数患者更强HBV特异性CD4 +和CD8 + T细胞应答。

结论
总之，停止NA治疗导致显著HBsAg的下降最强患者最高病毒学复发。停止NA可能诱发趋化因子/细胞因子以及T细胞反应不过这似乎用尽后快速病毒学复发。 PD-L1的阻断可以恢复在大多数情况下，T细胞应答。

smilingcloud

StephenW 发表于 2016-5-1 20:30
目前，从乙肝携带者消除HBV还不可能 - 但有必要吗？我相信功能治愈是足够.
http://www.sciencedirect.com/s ...

多谢前辈提供的文献。
文献里有点抒情般的乐观展望罢了。
如“天花”一样被彻底清除的，屈指可数。
乙肝病毒彻底消失路途太遥远。

普遍看到的是解决当前难题，功能性治愈足矣。
其实还有表面抗原转阴后的“OBI输血隐患”，以及“de novo肝炎”。

smilingcloud

StephenW 发表于 2016-5-1 21:14
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这可以被质疑:

免疫调节疗法在 核苷类抗病毒时代之前，曾经出现过。
乙肝疫苗疗法、皮质类固醇（英语：Corticosteroids）疗法，丙帕锗 Propagermanium都是这类免疫调节疗法。

但是目前的主流是抗病毒抑制病毒复制。
前辈举例这篇文献，停药调节免疫疗法有点感觉像老王麻花疗法---称不上主流吧。

StephenW

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Corticosteriod(as prednisone, 强的松) 用于降低炎症(inflammation), 乙肝患者连续使用应与医生讨论.

上述研究是非常有意义的:
1. 研究人员现在接受(accept)抗病毒治疗可以部分恢复HBV特异性T细胞免疫功能;
2. 上述研究似乎显示HBV T细胞免疫功能被激活当HBV DNA(抗病毒药物停药后)出现在血清中;
可以清除一些感染的细胞（血清HBsAg降低）;
3. 但是，当血清HBV DNA的不断增加，这些HBV特异性T细胞迅速成为“耗尽”(exhausted).

因此，在一些患者中, 抗病毒药物停药后, 如果血清HBV DNA上升缓慢或小, 恢复T细胞免疫可导致治愈.
我们如何能够利用这个"恢复T细胞免疫"?

这抗辩:"抗体应答等都对病毒不起作用，或者功能受损"

我个人的意见.

smilingcloud

原文就是一篇新闻访谈，篇幅限制仅表达一些主流意见倒也无可厚非。

我就是新手上路的外行而已，偶尔冒泡打酱油。

以后还请多指教。