arc520大猩猩研究

ivanich

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治疗的终极的目的不就是减轻炎症进展么，为什么要带毒肝细胞凋亡，那岂不是整个肝脏都完了！

baobao7676

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两个治疗目标：肝细胞伤害减少，HBsAg转阴在一定程度上是互相矛盾的。 化解这个矛盾才是治疗HBV的关键。

HBVCURER

baobao7676 发表于 2015-12-15 10:03
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两个治疗目标：肝细胞伤害减少，HBsAg转阴在一定程度上是互相矛盾的。 化解这个矛盾 ...

你的理解存在一定的偏差。

1. 肝细胞伤害减少和HBsAg转阴都是最终目标，在这一点上二者是不矛盾的。

2. 现实是，只要HBsAg存在，由此带来的肝细胞损伤就不可能彻底停止；而经由治疗所带来的对被感染的肝细胞的特异性杀伤，是最终清除HBsAg的必经之路。

3. 抑制HBsAg的表达以及配合的NUC药物的治疗，目的之一是降低肝内非特异的炎症反应，降低不完全不彻底而且是有害的肝细胞凋亡（来自免疫系统的非特异的不完全杀伤），而为其后诱发特异性的能够清除病毒感染的免疫治疗铺平道路。

StephenW

ivanich 发表于 2015-12-14 22:29
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治疗的终极的目的不就是减轻炎症进展么，为什么要带毒肝细胞凋亡，那岂不是整个肝脏 ...

治疗的终极的目的不就是减轻炎症进展么?  是.
目前NUC抗病毒药物抑制病毒的复制效率很高，因此能够降低HBVDNA，从而减轻炎症，因此ALT正常,显示最小的肝损害.

但治愈需要清除cccDNA从感染的肝细胞. 有3种方式清除cccDNA从感染的肝细胞:
1. 在肝细胞周转,  肝细胞分裂丢失cccDNA;
2. 分解肝细胞内的cccDNA, 但不杀死肝细胞 - 免疫系统可以做到这一点;
3. 杀死感染肝细胞 -  免疫系统也可以做到这一点;

baobao7676

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你们一直在畅想特异性清除。有趣的是，细胞内特异性清除的机制是什么，有哪位能够介绍一下？反正我到现在没有看到一篇文献阐述细胞核内部的对病毒的特异性清除过程，而HBV正在细胞核内部繁衍。

现在基本清楚的特异性清除是体液的抗原抗体清除。干扰素代表的免疫力提升是典型的非特异性清除。NK细胞之类能攻击被感染细胞，其实也是非特异性，不过有时候不需要抗体介入而已。

人类和病毒的战斗中对病毒没有什么好办法，关键就是没有好办法进入细胞，特别是细胞核，特异性消灭病毒DNA。

人家那是一个分子，你拿分子怎么办？低等生物简单，有一些酶， 对异己分子直接剪短，高等生物细胞内大分子成份复杂，投鼠忌器，无法简单照搬。用伪核苷狸猫换太子是能想到的最高明的方法。

换个说法，就是能够找到一种细胞因子刺激肝细胞自行产生一种酶，剪断或破坏HBVDNA或其他必要组件，也很难避免副作用，同归于尽不是好办法。

所以我从来没有指望有什么厉害的药能够迅速治好HBV。

HBVCURER

baobao7676 发表于 2015-12-15 11:19
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你们一直在畅想特异性清除。有趣的是，细胞内特异性清除的机制是什么，有哪位能够介 ...

如果你对免疫学有基本的了解，应该就不会有这种疑惑了。

特异性清除主要是指，识别针对HBV抗原特异性表位的T细胞（主要是CD8+ T细胞），可以靶向性特异性杀伤提呈了相应表位的被感染的肝细胞。这种杀伤是不依赖于抗体的，也不需要进入细胞核和cccDNA直接肉搏。

理论上讲，所有被感染的肝细胞都会加工并提呈各种HBV抗原表位，这些表位主要来自核心抗原HBc和表面抗原HBs，只要cccDNA（或者整合DNA）仍然有活性在表达抗原，那么就通过MHC复合物被提呈到细胞表面。那么，如果特异性杀伤T细胞足够强，自然就能将所有的被感染的肝细胞彻底杀灭，达到治愈的结果。这也是所有治疗性疫苗的理论依据。

但现在的问题是，由于存在大量的HBsAg，体内的HBV特异性T细胞处于功能抑制状态，无法实现彻底有效地杀灭（也无法被有效地激活），反而由于功能性的不完整但又没有彻底失去，会造成肝细胞长期慢性的损伤，这是肝炎乃至肝硬化的主要根源之一。

目前通过不同的手段，降低HBsAg，目的之一就是消除HBsAg对特异性T细胞免疫的抑制作用，逐步恢复T细胞正常功能，然后通过其他免疫治疗途径有效地激活有完整功能的T细胞免疫，最终实现治愈的目的。这其中的理论基础，就是模拟自然感染过程中，能够自发清除病毒实现自愈的人体内的免疫反应过程。

ivanich

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大神牛叉乃论坛之福啊