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齐欢畅2

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newchinabok

马克

齐欢畅2

个人意见：降低表抗可以产生免疫反应，我确信，但一定要降低到很低，我认为是万分之一左右，也就是0.0001,4个数量级的降低，如果还不能激发免疫反应，就上干扰素和乙肝疫苗吧，或者古巴新药也可以，很期待arc521，同时抑制cccdna和整合dna，以大三阳患者为例，获得了99%的表抗降低，那么姑且算剩余的1%是由整合dna所产生的，那么如果可以将整合dna也抑制的程度降低到99%，那么就刚好可以达到万分之一的要求，那么激发免疫系统产生免疫反应就可以实现，所以，对于arc521,战胜乙肝，已不是不可能的了，我认为arc521至少可以解决超过50%的乙肝，加上联合用药的话，乙肝攻克只是时间问题。

齐欢畅2

ARC-520 will continue development including focus on the significant market of e-antigen positive treatment-naïve chronic HBV patients. ARC-521 is being developed to target cccDNA and also, integrated DNA, which appears to be a more significant producer of HBsAg in patients who have been treated with NUCs or who are e-antigen negative. In HBeAg-negative chimps predicted to have higher levels of integrated DNA, administration of the integrant-targeted siRNA in ARC-521 led to 99% (2 logs) of additional HBsAg reduction. The Company expects to file an IND or equivalent for ARC-521 by mid-2016.
个人意见：降低表抗可以产生免疫反应，我确信，但一定要降低到很低，我认为是万分之一左右，也就是0.0001,4个数量级的降低，如果还不能激发免疫反应，就上干扰素和乙肝疫苗吧，或者古巴新药也可以，很期待arc521，同时抑制cccdna和整合dna，以大三阳患者为例，获得了99%的表抗降低，那么姑且算剩余的1%是由整合dna所产生的，那么如果可以将整合dna也抑制的程度降低到99%，那么就刚好可以达到万分之一的要求，那么激发免疫系统产生免疫反应就可以实现，所以，对于arc521,战胜乙肝，已不是不可能的了，我认为arc521至少可以解决超过50%的乙肝，加上联合用药的话，乙肝攻克只是时间问题。

StephenW

齐欢畅2 发表于 2015-11-10 21:37
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这一点，我个人不同意, 即使这是Locarnini教授他的解释.

出发点是: arc520对大三阳猩猩降低表抗效果明显，对小三阳猩猩效果不明显.
Locarnini教授他的解释:
1. arc520靶标是cccDNA, 大三阳猩猩有很大的cccDNA量, 降低表抗效果明显.小三阳猩猩具有非常小的cccDNA,  但效果不明显, 因此，必须有另一种乙肝表面抗原源. 此源必须是整合dna.
2. 设计arc521靶标乙肝表面抗原基因在整合dna和cccDNA. arc521对小三阳猩猩效果明显.

疑问:
1. arc521是否对大三阳猩猩降低表抗效果明显?如果是的话，问题是arc520，不是整合dna.
2.小三阳猩猩具有大量整合dna吗? 从活检证据?
3. 猩猩的证据可以应用到人吗?

齐欢畅2

合理怀疑。
但我个人觉得整合dna可以通过某种形式制造表抗，虽然我也不知道具体原因。

齐欢畅2

考虑人体细胞核dna，他们是可以表达蛋白质的，这个高中生物就学习过
所以乙肝整合dna可以表达蛋白质也不足为奇，但不是说一定可以得到表达。
cccdna是一个环状dna稳定性很强强，而且可以通过不断的解旋来表达hbsag，这个是一个cccdna高效生产表抗的机制，比整合dna肯定要快。
曾经有一个药物，在论坛掀起轩然大波，就是蔡荣的奎纳克林-----这个药物可以对cccdna产生抑制作用，因为奎纳克林分子可以和cccdna分子，利用氢键结合，从而抑制cccdna的解旋和再螺旋化，通过战友的药物试验，结果也显示确实有抑制乙肝病毒的作用。
箭头公司的关于整合dna的解释，我个人还是赞成的，但也是具有疑点的，因为没有很明确的给出机理解释。
但从其已发表的论文来看，arc521确实显示了更强的抑制表抗的作用。个人观点，仅供参考。

HBVCURER

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1. ARC521本质上就是在ARC520基础上增加一个可以靶向整合DNA的siRNA trigger，这个trigger同样也可以靶向cccDNA，不存在只靶向整合DNA不靶向cccDDA的siRNA。从这个原理讲，ARC521对大三阳应该同样有效。我也很奇怪目前ARC公司的下一步研发策略。全力开发ARC521包治大小三阳即可。不放弃ARC520原因可能是不愿放弃先前的在520上付出的所所有努力。
2.小三阳黑猩猩患者，根据RNAseq数据的推断，存在大量整合，但这是间接证据，AASLD期间，相信会看到完整证据。
3. 黑猩猩是最真实接近人类的动物模型，目前关于乙肝和丙肝的很多认识，最初都来自黑猩猩，和人类感染存在重大区别的地方，似乎还不多见。

关于ARC520和Rep9ac降HBs的区别，我有个问题想问一下：为什么你说rep9ac只抑制Hbs分泌，而不以抑制病毒颗粒的分泌？我觉得解释不通

StephenW

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我觉得解释不通
你自己看:
http://replicor.com/science/hepatitis-b/
http://replicor.com/science/nap-technology/

StephenW

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