中国抗乙肝技术再获重大突破

妈的拼了

让我想起了乙克，哈哈哈

HBVCURER

HBV的相关受体研究，对于HBV基础研究而言，意义极大，对于HBV新的药物研发而言，目前看意义有限。毕竟Entry inhibitor很难作为抗病毒治疗的主力。

这篇文献解决了长期以来的一个困惑，即针对HBV感染是否存在类似CCR5受体缺陷的HIV天然豁免人群。在HBV受体NTCP发现之后，这个问题又成为了验证其是否为真受体的直接证据之一。现在通过临床观察，NTCP上的Ser267Phe这一突变确实与HBV在人群中的易感性直接相关，算是比较圆满的解决了这一命题，国内的科研/临床团队首先攻取了该领域这一关键研究成果，实属不易。新闻本身有点标题党，无伤大雅了。

战天斗hbv

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非常赞同你的说法，国内科研是有黑历史，国内媒体是喜欢标题党，但是大家仔细研究一下NTCP发现到现在的一些文章，这个受体研究，还是靠谱的。是一个胜利，祝贺李文辉

战天斗hbv

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能谈谈为什么对药物研发意义有限呢？因为经常看到有人说hbv研发治愈药物最大的问题在于没有有效的细胞感染模型，这个ntcp不能用来建立感染模型，大量过筛药物吗？

HBVCURER

战天斗hbv 发表于 2015-3-15 20:26
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能谈谈为什么对药物研发意义有限呢？因为经常看到有人说hbv研发治愈药物最大的问题 ...

其实在NTCP发现之前，现有的细胞系就已经能够用来筛药了，比如HepG2.2.15/HepAD38/HepDE19。筛选HBV药物并不是一定需要真正的感染模型，有感染模型当然最好，比如筛选Entry inhibitor就得用上感染模型，但其他抑制剂比如衣壳组装抑制剂，HBsAg抑制剂乃至cccDNA抑制剂等等等等，其实都并不非得依赖感染模型。只是说，目前没有哪种模型是很完美的，而且NTCP的发现并不能彻底解决这种不完美。

另一方面，晒药容易根治难，这是HBV感染特性决定的。类比一下，HIV晒药的细胞模型几乎是完美的，这也促使了上百种抗HIV药物的陆续问世，并且还在层出不穷，但是至今根治HIV还没有看到明显的希望。而HCV，其细胞感染模型相比HIV不能说完美，但短短几年就被彻底攻克了，这也是HCV的感染特性所决定的，相对容易。

真正对研究HBV新治疗策略和方案有重大意义的，是有效支持HBV慢性感染的小动物模型的开发，尤其是基于小鼠的HBV感染模型。可惜的是，HBV不能感染老鼠，并不仅仅是因为缺少正确的受体，还缺少了另一个（或几个）重要的因子，而这些因子目前还不为人知。当然NTCP的发现已经在这个方向上迈出了重要的一步了。

战天斗hbv

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解释得非常专业，很清楚，谢谢。
看来HBV的治愈，不能类比HCV，也不能类比HIV啊。那这三个病毒的攻克难度，我可否认为HCV最容易，HBV难一些，HIV最难。

另，小动物模型不是有树鼬吗，为何就听说李文辉用了，国外大公司做实验还是用老鼠，树鼬有缺陷？

HBVCURER

战天斗hbv 发表于 2015-3-15 21:09
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解释得非常专业，很清楚，谢谢。

从攻克的难易上讲，HCV < HBV << HIV, 就是这么个顺序。

是树鼩不是树鼬，呵呵。一来相比小鼠而言还是太大了，而且也不好操控，饲养成本极高，且全世界能繁殖饲养的地方一只手就数过来了，自然没法被公司广泛采用；二来要做研究，相应的试剂必须齐备，而由于研究的的少，针对树鼩的试剂尤其是特异性抗体商业化的几乎没有基本需要自己制备，那么自然没办法深入；第三也可能是最关键的一点，树鼩是HBV的感染模型，但并不是合适的疾病模型，并不能很好的模拟慢性感染的特征，对于免疫治疗而言有缺陷。

StephenW

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HBV不能感染老鼠，并不仅仅是因为缺少正确的受体，还缺少了另一个（或几个）重要的因子，而这些因子目前还不为人知。当然NTCP的发现已经在这个方向上迈出了重要的一步了。

当李文辉发现NTCP, 他还创建了可感染HBV小鼠模型.但是这些模型是不完美的 - 研究表明，它们允许乙肝病毒进入, 但进入后有问题. 我们的版主Bigben446是这方面的专家，他有所有的细节）

Cell Mol Immunol. 2014 Mar;11(2):175-83. doi: 10.1038/cmi.2013.66. Epub 2014 Feb 10.
HBV life cycle is restricted in mouse hepatocytes expressing human NTCP.
Li H1, Zhuang Q1, Wang Y2, Zhang T3, Zhao J3, Zhang Y3, Zhang J3, Lin Y4, Yuan Q3, Xia N3, Han J1.
Author information

    1State Key Laboratory of Cellular Stress Biology, Innovation Center for Cell Biology, and School of Life Sciences, Xiamen University, Xiamen 361005, China.
    21] State Key Laboratory of Cellular Stress Biology, Innovation Center for Cell Biology, and School of Life Sciences, Xiamen University, Xiamen 361005, China [2] School of Chemical Engineering, Huaqiao University, Xiamen 361005, China.
    3National Institute of Diagnostics and Vaccine Development in Infectious Disease, School of Public Health, Xiamen University, Xiamen 361005, China.
    4School of Chemical Engineering, Huaqiao University, Xiamen 361005, China.

Abstract

Recent studies have revealed that human sodium taurocholate cotransporting polypeptide (SLC10A1 or NTCP) is a functional cellular receptor for hepatitis B virus (HBV). However, whether human NTCP can support HBV infection in mouse hepatocyte cell lines has not been clarified. Because an HBV-permissible mouse model would be helpful for the study of HBV pathogenesis, it is necessary to investigate whether human NTCP supports the susceptibility of mouse hepatocyte cell lines to HBV. The results show that exogenous human NTCP expression can render non-susceptible HepG2 (human), Huh7 (human), Hepa1-6 (mouse), AML-12 (mouse) cell lines and primary mouse hepatocyte (PMH) cells susceptible to hepatitis D virus (HDV) which employs HBV envelope proteins. However, human NTCP could only introduce HBV susceptibility in human-derived HepG2 and Huh7 cells, but not in mouse-derived Hepa1-6, AML-12 or PMH cells. These data suggest that although human NTCP is a functional receptor that mediates HBV infection in human cells, it cannot support HBV infection in mouse hepatocytes. Our study indicated that the restriction of HBV in mouse hepatocytes likely occurs after viral entry but prior to viral transcription. We have excluded the role of mouse hepatocyte nuclear factors in the restriction of the HBV life cycle and showed that knockdown or inhibition of Sting, TBK1, IRF3 or IRF7, the components of the anti-viral signaling pathways, had no effect on HBV infection in mouse hepatocytes. Therefore, murine restriction factors that limit HBV infection need to be identified before a HBV-permissible mouse line can be created.

细胞与分子免疫学。 2014年3月; 11（2）：175-83。 DOI：10.1038 / cmi.2013.66。 EPUB 2014年2月10日。
乙肝病毒的生命周期仅限于表达人NTCP小鼠肝细胞。
李H1，庄Q1，王Y2，张T3，赵J3，张Y3，张J3，林Y4，袁Q3，夏N3，韩J1。
作者信息

    细胞应激生物学厦门大学国家重点实验室，创新中心为细胞生物学和生命科学学院，厦门361005，中国。
    21]细胞应激生物学厦门大学国家重点实验室，创新中心细胞生物学和生命科学学院，厦门361005，中国[2]化学工程，华侨大学，厦门361005，中国的学校。
    诊断厦门大学3National研究所和疫苗开发中的传染病，公共卫生学院，厦门361005，中国。
    学校工程化学工程，华侨大学，厦门361005，中国的。

抽象

最近的研究显示，人类牛磺胆酸钠cotransporting多肽（SLC10A1或NTCP）是乙型肝炎病毒（HBV）的官能细胞受体。然而，人NTCP是否可以支持HBV感染小鼠肝细胞系尚未阐明。因为乙肝病毒容许小鼠模型将是乙肝发病机理的研究，有帮助的，这是必要的，调查人NTCP是否支持的小鼠肝细胞系对乙肝病毒的易感性。结果表明，外源人NTCP表达可以呈现非敏感的HepG2（人），的Huh7（人），Hepa1-6（小鼠），AML-12（小鼠）细胞系和原代小鼠肝细胞（PMH）细胞易受丁型肝炎病毒（HDV），它采用的HBV包膜蛋白。然而，人NTCP只能引入HBV易感性人衍生的HepG2和Huh7细胞，但不是在小鼠衍生Hepa1-6，AML-12或PMH细胞。这些数据表明，尽管人NTCP是一个功能性受体介导HBV感染在人类细胞中，它不能支持HBV感染小鼠肝细胞。我们的研究表明，乙肝病毒的小鼠肝细胞的限制病毒进入，但前病毒的转录后可能发生。我们已排除的小鼠肝细胞核因子的作用，在HBV生命周期的限制，并表明，击倒或抑制斯汀，TBK1，IRF3或IRF7，抗病毒的信号通路的组成部分，对已经在对HBV感染无影响小鼠肝细胞。因此，需要可以创建一个HBV-允许的鼠标线之前确定，限制乙肝病毒感染小鼠制约因素

遗憾520

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HBVCURER

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NTCP的转基因小鼠还不能被称为可感染HBV的小鼠模型，原因正是你所说的，HBV可以进入（Entry step），但是进入后有问题，这个问题就是无法形成cccDNA，也无法进行/完成后续的任何一步life cycle，也就是说，这个进入是无效的，无法建立感染。但是这个模型可以作为HDV的感染模型。

目前究竟缺少哪些因子（或者也可能是多出了些东西）导致了HBV即便在进入小鼠肝细胞后仍然无法建立感染，还不清楚，但毫无疑问是研究的热点，也同样有可能成为药物的靶点。很希望版主Bigben能有所建树。