gs9620 两个双盲，1B阶段结果

newchinabok

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本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 10:39 编辑


gs9620  黑猩猩在体内，单次口服剂量的GS-9620的在0.3和1mg / kg的在未感染的黑猩猩表现出剂量和曝光相关的感应血清IFN-α,   人体确没反映，而且4mg

newchinabok

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birinapant  就是45度白酒也能上市，arc520肯定上市，birinapant 就是老白干

StephenW

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gs9620  黑猩猩在体内，单次口服剂量的GS-9620的在0.3和1mg / kg的在未感染的黑猩猩表现出剂量和曝光相关的感应血清IFN-α,   人体确没反映，而且4mg

你必须非常小心，比较动物和人类之间的剂量!

黑猩猩单次口服剂量 = 1mg / kg (也就是按重量)
人 - 4 mg.

战天斗hbv

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这么看来，黑猩猩的计量非常的大啊！

StephenW

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当然，1 mg/kg 不等于1mg 的. 但是你应该如何比较 动物  v 人 的用量? 我一无所知，需要专家的回答.

HBVCURER

郁闷了，下午写了半天的长帖结果论坛好像突然当机，一下给整没了。重新写就只能面目全非了。

1. 关于是否无效的争议。完全同意前面战友所说的，是否“无效”看评价标准。首先声明，个人不认为GS-9620会是大家伙儿期待的那个cure，可以使大多数患者有效实现HBsAg血清学转换，而且我很清楚即便是Gilead团体也从未这么奢望过。如果有人对GS-9620抱有这样的期望/幻想并以此作为评判标准，那么这个trial从还没有开始就可以算作是“失败”了，自然也就没有进一步讨论的必要了。好比有人认为药效低于百分之70-80都为无效因此干扰素是无效的药，我并不能说这种说法就是错误的，但也没有多少讨论的意义了。我所认为的不能将这次的1b结果解读为“无效”，是基于Gilead自身的benchmark/milestone，是否达到预期，是否有足够的理由推进到下一个阶段。作为干扰素的口服替代物，我认为GS-9620所表现出来的特性，根据现有数据目前看来还是有希望的，这也是为什么还有多家公司在跟进这一思路的原因。

2. 关于phase I阶段是否直接涉及效果评价的争议。实际上，Phase I所涉及的primary and secondary objectives，FDA有明确的界定，属于“textbook knowledge”，本来没有什么可争议的。但我们确实可以在某些phase 1b的相关文档中看到所谓“efficacy”的表述。需要明确的是，这里的efficacy实际含义是指通过事先设定的biomarker在不同药物剂量下的应答验证药物作用机制（MOA）的所谓proof of concept，进而为phase II阶段确定合理的计量范围，并非真正意义上的药效评价。正如我之前所提到了，针对某些药物，1b阶段确实有可能看出某种趋势，但一方面1b涉及的患者数量较少，往往无法做出有意义的统计学差异分析，另一方面对于可能需要多次服药的药物候选，1b阶段单次或两次给药是无法体现出显著的表型差异的，这些都需要留待phase II乃至III阶段来最终解答。过往的范例中，1b阶段“趋势”明显却在phase2阶段折戟沉沙，或者1b阶段“效果不佳”，但II/III阶段表现优异最终修成正果的，实在是屡见不鲜了。但为什么确实有一些公司在1b阶段的报告中会“有意无意”的强化“efficacy”里所谓趋势的印象呢？究其原因，这些往往是面临相当大生存压力的小公司，公司命运直接寄托在当下临床实验的结果。由于小公司在进入phaseI后期后资金及调动资源的能力往往严重不足，必须给予投资人足够的信心从而进入耗资巨大的临床二期乃至三期阶段，这时任何一点显著或不显著的趋势都会是救命稻草。而投资人在巨大的投资风险下也必然抱着不见兔子不撒鹰的态度，要求公司在1b阶段就提供尽可能多的有关“趋势”的信息。这是双方博弈的结果，自然也需要旁观者有辨别性的参考。

3. 关于黑猩猩和临床实验中存在的差异。前面已经有战友指出了，根本原因在于dose的不同（mg/kg vs mg）。出于安全性的考虑，Gilead在初期临床实验中采用了极为保守的剂量。免疫调节剂存在相当的潜在risk，所以任何公司都不敢冒这个风险贸然上大剂量，即便在黑猩猩上已经证明是基本安全的。实际上在Gilead的报告中也明确指出了，HBV患者体内的应答反应，与之前类似剂量下黑猩猩临床前实验及健康人群的1a数据是基本吻合的，完全是意料之中的事情。而GS-9620多次给药的长期临床观察，目前也已经在进行之中了。值得特别指出的是，作为干扰素的口服替代物，GS-9620在服药后，在能检测到明显ISG诱导表达的情况下，外周血中却见不到显著的干扰素水平上升，这究竟是好事还是坏事？呵呵，至少在公司的报告中，并不认为这是一件坏事。相反，理论上讲，干扰素口服替代物的优点之一，就是可以在肝脏/肠道中特异性的诱导激活干扰素反应，而非类似直接注射干扰素那样的系统性激活，这样可以避免很多副作用以及由此所带来的免疫抑制反应。这些在公司的报告/文献中有很详细的表述，有兴趣可以参考。

最后，简单说说我对GS-9620的看法和展望。作为干扰素之后第一种进入临床实验阶段的口服免疫调节剂，GS-9620无疑是有划时代意义的。可以说，如果能达到类似干扰素的临床效果，对于乙肝治疗领域而言，就已经是一次巨大飞跃了。当然，我很清楚这离多数战友的期待还有一大段距离。今后GS-9620今后作为单一治疗药物的应用前景并不大，这是免疫调节剂的共通特点所决定的，但根据这两年大量干扰素联合治疗的临床效果评估，我个人认为，在恰当的时机选择恰当的药物组合，联合治疗将有可能显著提高现有的功能性治愈的比例。乐观的估计可以实现20-30%左右的HBsAg血清学转换率。这已经可以使约两千万中国乙肝患者解除心魔了。从这个意义上讲，GS-9620这条通路是有巨大潜力和价值的，这也是为什么有多家公司同时在这个方向上投入巨大的原因。在我个人看来，未来最有希望实现大比例功能性治愈的药物组合，至少应该包含下面这些药物类型中的2-3种：1. 核苷类似物/核衣壳组装抑制剂（最大程度抑制病毒复制以阻断新感染）；2. siRNA/HBsAg抑制剂（显著降低HBsAg载量，这个目前看来是关键所在）；3. 免疫调节剂/治疗性疫苗（在实现1或2的前提下，激活免疫反应尤其是T细胞免疫）；4. 免疫检查点阻断剂（帮助打破HBV感染所诱导的免疫耐受，为3提供最佳的反应条件）。而彻底治愈HBV所需要的特异性的降解cccDNA的药物，在我看来，可能还太遥远。

战天斗hbv

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写的太好，写的太认真，我能做的只有使劲给你鼓掌！这里虽然回复你的人不多，但是潜水看的人特别多，你看看贴子点击量就知道了，所以感谢你给广大战友们这么认真的答疑解惑！
我想我虽然不能代表所有战友，但我觉得大多数战友可能有和我一样的疑惑，那就是你对birinapant怎么看？

HBVCURER

战天斗hbv 发表于 2015-3-11 05:50
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写的太好，写的太认真，我能做的只有使劲给你鼓掌！这里虽然回复你的人不多，但是潜 ...

说来有趣，我也是最近才知道，Birinapant的主创人员之一是我以前的师兄+同事，下个月底EASL50周年年会上应该会和他碰个头。目前所能看到的数据很有限，单从作用机制上讲，我个人感觉，越是广谱的机制，往往越难以彻底解决问题，也容易被病毒/肿瘤所逃逸。但如果作为联合治疗的组分之一，Birinapant应该是有前景的。当然一切要等到正式数据公布之后才能判断。我会找机会详细写点个人的分析。

阳光醉人

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顶！

战天斗hbv

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