一位乙肝患者写给总理的信

binghe68

另一方面，pradefovir甲磺酸盐，一个丙基化阿德福韦即取决于CYP3A介导的活化，看上去有希望在第2阶段的研究中，但被投入由于肿瘤形成的动物上保持（Reddy等人，2008）。 MIV210的（，2009年Michalak的等）的发展也被抛弃（格罗根，2013年）。因此，即使对于有一个既定的作用机制，这显然是有益的前体药物，它是无法预测的“赢家和输家”之前，临床前和/或临床评价。
3.1.1.3。 CMX157

CMX157（Chimerix / Contravir）是被设计为利用脂质摄取途径替诺福韦二磷酸的脂质缀合物（hexadecycloxypropyl腺嘌呤）（画家等人，2007）。 CMX 157提供替诺福韦二磷酸在高浓度中的肝细胞，从而增加替诺福韦二磷酸的生物利用度，并在同一时间减少循环泰诺福韦水平，以减少潜在的肾副作用（Contravir）。它具有实用性为HIV和HBV，并正进入第一阶段的HBV I / 2的临床试验。
3.1.2。的siRNA

原则上，siRNA的作用药物，靶向的HBV转录物，应该能够以关闭所有的HBV基因产物的生产。这种做法有很大的希望，但已经受挫交付核酸寡聚体对人体肝细胞的低效率，尽管极具吸引力的结果对实验动物（Wooddell等，2013）。因此，如果在输送问题可以解决，对于siRNA和相似的核酸定向抑制性分子的潜力，是巨大的。正是凭借这种希望和期待，一个新的siRNA分子的波迎接（看到基希和他的同事在本次研讨会即将进行的检讨）。
3.1.2.1。 ARC-520

ARC-520是所述siRNA慈姑，这是脂质缀合，并使用纳米粒子辅助的输送系统。 ARC-520表现出良好的疗效，降低血清HBsAg，HBeAg和HBV DNA水平的水平，在非转基因小鼠模型HBV感染（Wooddell等，2013）。这也显示出可喜的成果在HBV感染的黑猩猩模型系统。 ARC-520达到了2期临床试验，但被置于临床搁置​​，直到最近它已被允许继续进行第二阶段的研究（箭头，2015a）。
3.1.2.2。 ALN-HBV，HBV TKM

该ALN-HBV由Alnylam公司和TKM-HBV通过Tekmira利用脂质纳米粒技术，提供他们的siRNA。该Alnylam公司的siRNA候选证实循环HBV DNA和HBsAg水平在黑猩猩模型系统（Alnylam公司，2014年）的显著抑制。从这些公司的siRNA治疗的候选人将在本次审查的出版的时间已经达到临床阶段。所述Tekmira的siRNA剂很可能是在至少第1阶段临床试验。因此，尽管令人失望的第2阶段的结果为慈姑化合物最近的报道（箭头，2015B和Wooddell。等，2013年）它仍显示的是，前药后，所述siRNA技术是沿着在发展中的最远。
3.1.3。乙肝表面抗原还原剂

RepA9，从Replicor，是基于核酸的聚合物（NAP），由S代核酸（Noordeen等，2013）（见由威能和他的同事在本次研讨会即将进行的检讨）。保荐人报告说，代理是安全的，并在孟加拉国海外小型人体试验，以在与干扰素或日达仙（Mahtab和威能，2015年）的组合有利的活动。作用的机制尚不清楚，但发起人报告它作用于HBsAg的。如上所述，对HBsAg起作用的化合物是特别令人感兴趣的，因为它们也具有对针对丁型肝炎病毒（HDV）的直接活性的潜力，因为HDV感染是依赖于乙肝表面抗原（西格和Mason，2000）。
3.1.4。衣壳形成抑制剂

已达到临床阶段，所述的DAA的至少三个抑制乙肝病毒衣壳的形成。由于衣壳抑制剂超过10年前的第一次报告（杂散等人，2005年，流浪和Zlotnick，2006年和韦伯等人，2002年），已经出现了一些这种方法的新的例子（见即将进行的审查通过Zlotnick等人在本次研讨会）。衣壳形成是不发生在未感染的细胞，并因此将期望提供一种病毒选择性靶的必需病毒的过程。此外，衣壳蛋白可容易地在感染细胞的细胞核中检测到的，远离核衣壳形成在细胞质的部位。这与证据一致的衣壳蛋白在调节HBV cccDNA的表达和稳定性中发挥作用，以及在调节宿主先天免疫反应的基因。因此，即使研究性药物可能对衣壳包装一个表型相似的效果，它们可以调节这些其他工艺不同，从而影响剂来管理慢性HBV感染的总体能力。

三衣壳抑制剂已达到临床阶段的发展：BAY4109（AiCuris），NV1221（Novira）和GLS 4（阳光）。
3.1.4.1。 BAY4109

衣壳抑制剂BAY4109来到具有很大大张旗鼓的现场，作为一种创新，第一类衣壳抑制剂（例如Deres等人，2003年和韦伯等人，2002年）。据报道是高度种特异性，​​为病毒，与只针对人类HBV活性。此呈现的临床前功效测试更多的限制，因为测试在土拨鼠将是不可能的，因为它不具有活性抗WHV。它在第一阶段进行了评价临床试验，但其目前的发展状况还不清楚。
3.1.4.2。 NV1221

在美国，Novira剂，NV1221，可能是最先进的新衣壳抑制剂，目前在1期研究在新西兰。有可用的关于该化合物没有结构或特定的功能的信息，但它似乎防止的方式类似的HBV衣壳形成，但（重要的）不相同的BAY4109。
3.1.4.3。 GLS-4

GLS4是派生，从BAY4109结构优化后的杂嘧啶类似物。 GLS4有行动由它引起的异常衣壳蛋白形成一个独特的机制。 GLS 4被证明能够抑​​制在临床前研究核苷类似物耐药突变（Wang等人，2012年和Wu等，2013）。 HEC医药集团报告说，GLS4的第一阶段研究完成（HEC）。
3.2。在临床前开发直接作用抗病毒药
3.2.1。衣壳形态的抑制剂

临床前阶段衣壳抑制剂的候选人包括CpAMs（生物科学大会），DVR（Oncore-Tekmira）和DSS（Oncore-Tekmira）。所有这些衣壳抑制剂是小分子，乙肝病毒衣壳形态发生干涉，但不一定在相同的步骤。 CpAMs是乙肝病毒核心蛋白变构调节剂的加速功能失调衣壳蛋白二聚体（卡滕等，2013）。录像机防止HBV前基因组RNA的衣壳的关联（平原等人，2013年）。尚未报道的DSS化合物作用机制（Cai等，2012）。
3.2.2。乙肝表面抗原分泌抑制剂

发展与HBsAg分泌抑制剂的现状是由Cuconati和他的同事在即将文章中本次研讨会综述。 TTP是一种小分子已经显示出，以防止HBsAg和病毒DNA在体外的分泌，有可能通过用的HBsAg与低密度脂蛋白的分泌机器关联（多尔蒂等人，2007和Yu等人的能力的干扰。，2011 ）。的HBsAg也可具有免疫抑制功能（Jaroszewicz等人，2010和Xu等人，2009）。该的TTP正处于发展的早期临床前研究阶段，但HBsAg的分泌只有小分子抑制剂。
3.2.3。核糖核酸酶H抑制剂

不同于其他DNA病毒HBV复制取决于HBV聚合酶的活性RNA酶H降解RNA前基因组（西格和梅森，2000年）。 RNA酶H的酶活性，原则，是一种可行的抗病毒靶作为是HBV聚合酶的逆转录酶/ DNA聚合酶活性。 A组圣路易斯大学（Cai等，2014年和塔维斯和Lomonosova，2015）报告确定“打”的化合物，一些基于那些有效的抗HIV药物，是HBV聚合酶RNA酶H活性的选择性抑制剂（见审查塔维斯和Lomonosova在本次研讨会）。这些化合物还需要进一步发展，可能是一个值得欢迎的除了乙肝病毒库。它们可以证明是非常有效的组合使用与现有nucleot（S）类似物时，并可能有助于实现长期抑制HBV复制的，而并非由当前nucleot（S）类似物来实现单独的水平。
3.2.4。 CRISPR / Cas9系统

细菌聚集定期相互间隔短回文重复相关的系统（CRISP / Cas9）位点编码RNA指导核酸内切酶，来源于对外国的遗传因子的细菌的免疫反应，如噬菌体（Kennedy等，2015年和西格和孙某，2014年），并已适用于哺乳动物系统（见由卡伦和他的同事在本次研讨会即将进行的检讨）。原则上，它们可以被用于靶向破坏特定DNA序列，并因此保持对乙肝病毒的cccDNA的特异性降解的巨大潜力。让这些复杂的系统为肝细胞，更不用说进入细胞核的挑战是显而易见的。然而，慢病毒表达CRISPR / Cas9导的RNA是特定的HBV DNA已经被转成乙肝病毒cccDNA的产生细胞，并证明是抑制（董等人，2015年，肯尼迪等人，2015年与林等人，2014年）。表达受体的HepG2细胞感染HBV和CRISPER / Cas9系统被用来诱导的cccDNA的降解。这也表明了有针对性的DNA降解，而不是修复以下Cas9核酸酶消化。因此，与这些系统取得了一些进展，但临床调查可能是一个很长的路要走，由于在分娩过程中的困难。
3.2.5。的siRNA

ddRNAi从Benitech是另一种治疗方法，直接使用靶向RNA干扰技术HBV成绩单。该方案是由Benitech于2009年启动，目前处于临床前阶段。该研究正在开展的合作与中国为基础的“生物技术Biomics”，并把矛头指向使用三种不同的短发夹RNA（shRNA）为目标的聚合酶成绩单（生物医药）的不同地区HBV聚合酶成绩单。

binghe68

慢性乙型肝炎：1股新疗法   [复制链接]http://hbvhbv.info/forum/thread-1390472-1-1.html

binghe68

慢性乙型肝炎：地平线上的一股新疗法

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这就是说，迄今为止仍存在只有两个家庭的药物来治疗慢性乙型肝炎，干扰素和聚合酶抑制剂。但是，这显然会改变。基于一些在我们描述在本次审查的管道研究性药物，我们预测，在五年内将有批准用于慢性乙型肝炎的管理至少有两个新的药物，并在十年内，应该有功能治愈。
致谢

这个手稿的准备部分由美国国立卫生研究院的资助RO1 AI104636，由巴鲁克S. Blumberg的研究所和宾夕法尼亚州的联邦资金的支持。

czezzt

讲的好。国家应该重视。

djx2008

这个必须要顶的~

litao2009

回复 MP4 的帖子

哈哈，股票也是越高越好啊，层主赶紧进场啊。。。。。。。

binghe68

RNAi风光不再，但仍有希望
2015/10/23 生物通 分享：
导读       
十多年前，RNAi是大热门的技术，连续两年被《Science》评为年度十大突破之一。然而，这两年因CRISPR的出现，RNAi风光不再。根据Google的统计，RNAi的搜索量在逐年下降，而CRISPR却在急速上升。RNAi真的OUT了吗？英国老牌杂志《经济学人》认为，未必如此。


十多年前，RNAi是大热门的技术，连续两年被《Science》杂志评为年度十大突破之一。然而，这两年因CRISPR的出现，RNAi风光不再。根据Google的统计，RNAi的搜索量在逐年下降，而CRISPR却在急速上升。RNAi真的OUT了吗？英国老牌杂志《经济学人》（The Economist）认为，未必如此。

相反，杂志认为，RNAi这种工具可能遵循Gartner咨询公司的炒作周期（cycle of hype）。它已经从期望的顶峰落入幻灭的低谷。在此之后，如果它能生存，则有望重新回到生产力的高原。

RNAi在发现之初，就被赋予了新药开发的期望。短片段双链RNA分子（siRNA）能以同源互补的mRNA为目标，降解特定的mRNA，减少或消除它们所产生的蛋白质。由于蛋白质调控了所有细胞过程，以RNAi为基础的药物似乎潜力无限。

制药公司相继加入了RNAi的行列。2006年，美国默沙东公司以11亿美元收购了Sirna Therapeutics，RNAi领域的领先者。罗氏和诺华公司也在同一时间投入大笔资金。RNAi，似乎在一瞬间征服了整个制药界。

然而，愿望是美好的，现实是残酷的。2010年，罗氏结束了这方面的工作。诺华和默沙东也在2014年终止。尽管如此，一些公司仍在坚持，比如Alnylam和Dicerna。他们克服了RNAi研究中的瓶颈，让siRNA分子穿过细胞膜，到达所需的地方。

这主要是通过两种方法来实现的。一种使用脂质胶囊包裹RNA。这些胶囊很容易被肝细胞吸收，而肝脏这个环境富含RNAi治疗的目标。另一种是将siRNA分子附着到其他分子上，使其容易被肝细胞所吸收。

据介绍，Alnylam有7个siRNA正在进行临床试验，其中有2个已经进入三期临床，它们能对抗TTR介导的淀粉样变性，还有1个靶定PCSK9，可降低低密度脂蛋白，也就是我们常说的坏胆固醇。《经济学人》指出，后者拥有极大的市场潜力。

同时，Dicerna也在开发siRNA，以靶定KRAS和MYC的突变版本。这些基因被称为致癌基因，它们一旦出错，有可能导致癌症的发生。而悉尼Benitec Biopharma公司也在探索将siRNA导入细胞的新方法。

“这些方法最终是否会登上生产力的高原，还有待观察，”《经济学人》称。“不过它们确实有希望。尽管宣传不如以前多，但RNAi仍可能有一个光明的未来。”

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