一位乙肝患者写给总理的信

抗压弹簧

楼主愿望是好的,但是你把ZF想得太仁慈了,这个社会不会对我们乙人有半分怜悯的,假如把我们都治好了,那么多药厂和供销商岂不是要倒闭.在你我这种可怜的屁民与大量的医药利益群体之间ZF会怎么选择?看一看我国高启的房价就清楚了,所以你的想法是好的,然并卵!~

MP4

楼主的认识有错误，我们国家一直很重视乙肝的研发，也研发了不少药物，例如利卡汀，促肝细胞生长素，双环醇等等，现在也有不少在研新药，研发规模全球最大。外国对乙肝研发并不怎重视，研发程度远不及饼干等。现在大多抗病毒药都源自艾滋研发，并不是针对乙肝开发的。
替诺福韦早已批准上市，晚上市应该是外国公司未申报同步上市的问题。

MP4

抗压弹簧 发表于 2015-9-23 20:46
楼主愿望是好的,但是你把ZF想得太仁慈了,这个社会不会对我们乙人有半分怜悯的,假如把我们都治好了,那么多药 ...

你的想法是错的，丙肝新药就是好例子，
房价是越高越好的，例如香港

binghe68

乙肝药物 ARC-520 试验中显示出惊人疗效
2015-09-28 20:56 来源：丁香园作者：fyc5078字体大小-|+
Arrowhead 研究公司朝着获得一款治愈乙型肝炎感染的药物迈近了一步，首席执行官 Anzalone 如是称。该公司日前发布了其试验性抗病毒治疗药物的阳性数据。乙型肝炎病毒的感染强度是 HIV 的 100 倍，但它可以用疫苗预防，乙肝疫苗自 1982 年就已经上市。
然而，对于世界各地感染慢性乙型肝炎的 4 亿人来说疫苗是无效的。在许多病例中，现有的乙型肝炎药物不能完全治愈感染，但往往能抑制病毒的复制，从而迫使患者终生服用这些药物。
Arrowhead 的药物 ARC-520 能够拆解各种乙型肝炎病毒的成分，数据显示，在既往有过治疗及未治疗的患者中，它能使病毒中引起疾病的一种关键蛋白减少 90% 以上。「我认为我们的数据表明，我们正在拆解多种病毒成分，目前为止，在乙型肝炎中没有一款药物能够做到这样，所以我认为我们有了一个明显的竞争优势，」 Anzalone 在一次采访中称。
分析人士表示，与 Arrowhead 之前报道的较小剂量数据相比，该公司对其治疗药物的最高剂量发布了「惊人的」阳性中期数据。单一的 4 mg/kg 剂量能够使一种关键的引起疾病的病毒蛋白达到 99% 的峰值降低（或 1.9log），数据显示，在既往未治疗患者中可以有平均 1.05log 的降低。
「我们期望可以采用多种剂量达到 1-log 的临界值，事实上单一的 4 mg/kg 剂量是一个奇妙的结果，」Tenthoff 表示。这款药物显示出良好的安全性与耐受性，数据表明这款药物可以大幅破坏其它的病毒功能。这些结果促使我们不仅要关注开发 ARC-520 与其它治疗药物的合并用药，以达到功能性的治愈，而且也要特别关注开发用于既往未治疗的患者，Anzalone 补充称。
Arrowhead 专注于核糖核酸干扰（RNAi）疗法，这种疗法长时间以来一直受到开发商们的关注，因为它旨在使某些基因「沉默」，以限制引起疾病蛋白的产生，但这一疗法也见证了频繁的临床失败。与此同时，现有的药物通过与这些蛋白结合，使其失去活性而发挥作用。

binghe68

有希望，准备上药啦

chengxin119

ZL这是“与虎谋皮“，，，中国人多啊，当官的还巴不得多早死人啊！

binghe68

基因编辑神器能否“助力”治愈乙肝
2015-09-24 13:51 来源：医学论坛网 编辑：胡轶然中医养生
　　近日，李兰娟院士在浙大一院庆祝感染科成立60周年大型肝病讲座和义诊中表示：“再过十几年的时间，我们要让中国摘掉‘乙肝大国’的帽子。”事实上，为了能够彻底治愈乙肝，很多科研人员都在从事这方面的研究。近期，风靡科学界的基因编辑神器CRISPR也在该领域发挥了至关重要的作用。

基因编辑神器能否“助力”治愈乙肝
　　Scientific Reports(9月3日)

　　9月3日，在Nature子刊《Scientific Reports》上发表的一篇论文中，研究人员在HBV基因组的S和X区中确定了交叉基因型保守的HBV序列，可被Cas9切口酶靶定进行特异性和有效的切割。这种方法不仅能破坏细胞系中的游离cccDNA和染色体整合HBV靶位点，而且也能破坏慢性感染和新感染肝癌细胞株中的HBV复制。这些数据表明，可以使用CRISPR/Cas9切口酶，作为HBV感染的新型治疗策略。

　　在这项研究中，研究人员调查了改进的CRISPR/Cas9切口酶系统，可选择性地靶定和灭活记者细胞系和慢性感染的肝癌细胞株中的游离以及染色体整合的HBV序列。研究人员证明，HBV的S和X基因的两个高度保守区域，可以用于Cas9n介导的HBV灭活，从而支持一个概念：设计酶的进一步临床开发，最终可能根除感染患者体内的HBV。[文献]

　　World J Gastroenterol(8月28日)

　　8月28日，发表在《World J Gastroenterol》杂志上的一篇论文中，研究人员用双gRNAs导向CRISPR/Cas9系统抑制了乙型肝炎病毒复制。论文的通讯作者是北京大学医学部病原生物学系鲁凤民(Feng-Min Lu)教授，其主要从事病毒性肝炎的实验室诊断、HBV感染相关肝癌发病机制等研究。

　　在这篇文章中，研究人员评估了CRISPR/Cas9系统清除HBV A-D基因型的基因组的潜力。他们总共设计出了对抗HBV A-D基因型的15种gRNAs。选出了覆盖HBV调控区域的11个双gRNAs组合。通过测量HBV表面抗原(HBsAg)或培养物上清液中的E抗原(HBeAg)检测了每种gRNA和11个双gRNAs抑制HBV(A-D基因型)复制的效力。利用PCR和测序方法检测了在共转染双gRNAs和HBV表达载体的HuH7细胞中HBV表达载体的破坏情况。并利用KCl沉淀、PSAD消化、滚环扩增结合定量PCR的方法在HepAD38细胞中检测了cccDNA的破坏情况。并评估了这些gRNAs的细胞毒性。

　　结果显示所有gRNAs都可以显著减少培养物上清液中HBsAg或HBeAg生成，这取决于gRNA对抗的区域。所有的双gRNAs都可以有效的抑制HBV A-D基因型生成HBsAg和/或HBeAg，与单gRNA相比，双gRNAs抑制HBsAg和/或HBeAg生成的效力大大提高。此外，通过PCR直接测序技术，他们证实了这些双gRNAs可通过除去两gRNAs切割位点之间的片段来破坏HBV表达模板。更重要的是，gRNA-5和gRNA-12组合不仅可以有效抑制HBsAg和/或HBeAg生成，还能够破坏HepAD38细胞中的cccDNA储存库。

　　这些结果表明了，CRISPR/Cas9系统可以有效破坏HBV表达模板，且没有明显的细胞毒性。它有可能是在慢性HBV感染患者中根除持续存在的HBV cccDNA的一种潜在的方法。[文献]

　　Scientific Reports(6月2日)

　　6月2日，发表在《Scientific Reports》杂志上的一项新研究中，麻省理工学院的研究人员利用CRISPR/Cas9 系统，对受到感染的哺乳动物肝细胞进行基因组编辑，从中删除了乙肝病毒(HBV)DNA。该研究小组靶向切割了HBV病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)的一些特异位点。

binghe68

　　研究人员设计了24条单链向导RNAs (sgRNAs)来靶向从在线病毒序列信息资源库中鉴别出的一些HBV基因组位点。经过初筛测试后，研究小组将三个最有效的sgRNAs和Cas9蛋白插入到慢病毒载体中，然后将它们转导到了整合HBV的人类肝细胞内。

　　论文的主要作者之一Vyas Ramanan说：“对包含整合基因组病毒DNA的稳定转染细胞系展开实验，我们看到HBV总DNA和cccDNA逐渐减少，在36天时cccDNA下降了92%。”研究小组还观察到病毒基因表达和复制均显著减少。

　　Gene Therapy(2月5日)

　　2月5日，来自军事医学科学院放射与辐射医学院研究所、第四军医大学西京医院、日本京都大学和华中农业大学兽医学院等处的研究人员，在Nature旗下子刊《Gene Therapy》发表一项最新研究成果。 在这项研究中，研究人员探讨了靶定HBV抗原(HBsAg)编码区的CRISPR/CRISPR相关Cas9系统，在细胞培养系统和活体动物体内的效果。结果表明，CRISPR/Cas9可在体内和体外抑制HBV复制和表达，可能是HBV感染一种新的治疗策略。

　　在这项研究中，研究人员探讨了靶定HBV表面抗原(HBsAg)编码区的CRISPR/CRISPR相关Cas9系统，在细胞培养系统和动物活体内的效果。研究人员通过定量酶联免疫吸附测定，分析了细胞培养基和小鼠血清中的HBsAg水平。利用定量PCR和HBsAg表达，研究人员评估了小鼠肝脏组织中的HBV DNA水平。

　　结果发现，经过CRISPR/Cas9处理后，细胞培养物和小鼠血清所分泌的HBsAg量降低。免疫组化分析结果表明，在CRISPR/Cas9-S1+X3处理的小鼠肝脏组织中几乎没有HBsAg阳性细胞。CRISPR/Cas9系统可有效地在HBV DNA中产生突变。因此，CRISPR/Cas9可在体内和体外抑制HBV的复制和表达，从而可能是HBV感染一种新的治疗策略。

　　我国乙肝防控进展

　　根据中国疾病预防控制中心的统计数字，目前，中国有9000万乙肝病毒感染者，760万丙肝病毒携带者。近年来，我国乙肝报告发病率呈下降趋势，2014年最新调查成果显示，全国1至4岁儿童的乙肝表面抗原流行率降到了0.32%，与2006年相比下降了66%，5至14岁流行率降到了0.94%，下降了61%。

　　在不久前召开的国家卫生计生委例行新闻发布会中，中国疾病预防控制中心副主任高福院士表示，全国疾控系统在重大传染病方面取得了一些突破;其中，为改进乙肝疫苗剂量，使5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下，提前3年达到WHO西太地区乙肝防控目标;成功研发60微克乙肝疫苗，将疫苗接种应答率由此前的78.6%提高到92.8%。

　　2020年要实现孕产妇乙肝检测率达95%以上

　　6月16日，卫计委在其官网上发布了《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案(2015年版)》。《方案》指出，至2020年底，要实现孕产妇乙肝检测率达95%以上，孕期检测率达90%以上;要实现乙肝感染孕产妇所生新生儿乙肝免疫球蛋白注射率达95%以上。

　　今年的世界肝炎日，国家卫计委副主任王国强指出，我国实施的以预防接种为主的综合防控病毒性肝炎策略取得了显著的效果。从2015年开始，我国采血机构都运用新的方法来筛选血源，能够进一步降低通过输血来传播乙肝的风险。然而，肝炎防控还面临许多挑战，需要多措并举，进一步加强病毒性肝炎防控。

　　WHO发布首份乙肝治疗指南，提出五点主要建议

　　除了我国对乙肝防控的重视;今年3月，世卫组织发布了有史以来第一份慢性乙肝治疗指导。这项指导文件涵盖了所有治疗内容，从确定哪些人需要得到治疗，到使用何种药物以及如何对感染者进行长期监测。提出的主要建议有以下五点：

　　1.使用几种简便、非创伤性检测法来评估肝脏疾病的分期，以协助确定哪些人需要得到治疗;

　　2.将肝硬化患者的治疗列为重点——肝脏疾病的最晚阶段;

　　3.使用替诺福韦或者恩替卡韦这两种安全且高效的药物，对慢性乙肝实施治疗;

　　4.利用早期发现肝癌的简便检测法开展定期监测，以评判所作治疗是否有效以及是否需要停止治疗。

　　5.还考虑到了一些特定人群的专门需求，比如艾滋病毒合并感染者、儿童和青少年以及孕妇。

binghe68

    蒂莫西·M. Blocka，悉达多Rawata，卡罗尔L. Brosgartb

显示更多

        DOI：10.1016 / j.antiviral.2015.06.014
    获取权利和内容

亮点

•

    该文章介绍了研讨会标志着澳大利亚抗原的发现50周年。
•

    慢性乙型肝炎抗病毒电流抑制疗法病毒复制，但很少根除病毒。
•

    病毒的cccDNA在肝细胞的细胞核的持久性是根治性治疗的主要障碍。
•

    许多新的治疗方法目前正在开发，有的可能更有效地消除cccDNA的。
•

    当用作丙型肝炎，乙型肝炎最佳治疗可能包括药物与不同的靶的组合。

抽象

今年是澳大利亚抗原的发现50周年（布隆伯格等人，1965年），在1968年被确定为乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原。尽管几个抗病毒药已使用用于治疗慢性HBV感染超过20年的管理，持续间隙的HBsAg，类似于在慢性丙型肝炎（HCV）的持续病毒学应答（SVR），或治愈，发生在仅一个少数治疗的患者。此外，即使经过10年的乙肝病毒血症与当前治疗有效的抑制，只有一个在肝癌死亡减少40-70％。开发能有效在所有抗病毒药物的基因型丙型肝炎最近成功续签类似的治疗慢性HBV感染的兴趣。在这篇文章中，我们回顾了一股新发现的药物靶点，研究化合物和实验的战略，现在在临床评价或处于临床前开发的。该文件形成了在抗病毒研究的专题讨论会的一部分，“一个未完成的故事：从澳大利亚抗原的发现到新的治疗疗法为乙型肝炎发展”
关键词

    乙型肝炎病毒;慢性乙型肝炎;抗病毒治疗;临床试验

今年是澳大利亚抗原的发现50周年（布隆伯格等人，1965年），在1968年被确定为乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原。尽管几个抗病毒药已使用用于治疗慢性HBV感染超过20年的管理，持续间隙的HBsAg，类似于在慢性丙型肝炎（HCV）的持续病毒学应答（SVR），或治愈，发生在仅一个少数治疗的患者。此外，即使经过10年的乙肝病毒血症与当前治疗有效的抑制，只有一个在肝癌死亡减少40-70％。在开发的丙型肝炎是在所有基因型的有效结合抗病毒治疗最近成功续签类似的治疗慢性HBV感染的兴趣。

本文介绍了抗病毒研究专题讨论会“一个未完成的故事：从澳大利亚抗原的发现到新的治疗疗法为乙型肝炎发展”的15篇论文邀请这一系列描述了一股新发现的药物靶点，研究性化合物和实验策略是目前正在临床评估或处于临床前开发。在这篇文章中，我们提供了这些新方法的概述，并参考读者在论文研讨会，其中对每种类型的新型疗法的附加信息可以找到。
1.简介

超过3.5亿人为慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），以每年约60万人死亡归咎于病毒（埃尔 - Serag和鲁道夫，2007年和坎瓦尔等，2015）。慢性HBV感染与显著的发病率和死亡率，继发于急性和慢性肝炎，肝纤维化，肝硬化，终末期肝病和原发性肝细胞癌（HCC）有关（见即将审查基希等人在本次研讨会）。据估计，如果不进行治疗，慢性感染的个体的约15-25％的人会发展为肝硬化及肝细胞癌，几十年来感染后（框等，2007，和Block等，2003）。虽然涉及的病毒介导的病理的确切机制并不完全清楚，但一般认为HBV复制的抑制和抗原生产是有利的。事实上，现在有相当多的证据HBV DNA复制的抑制可以逮捕，甚至逆转肝纤维化疾病，降低肝癌（Bedossa，2015年，乐，2004年和乐和麦克马洪，2009年）的发生率。

第一种药物被批准用于管理慢性HBV感染的干扰素α2B（内含A®），于1991年。从那时起，7种药物被批准，最近的一次是富马酸替诺福韦酯（Viread®）2008年（胡夫纳格尔等，2007）（图1）。概括地说，这些药物可分为主机靶向抗病毒药（HTA）或直接作用的抗病毒药物（DAA）（图2）。 HTA的目标主机基因产物，而目标的DAA病毒基因产物。

全尺寸图片（13 K）
    图。 1。

    时间线由美国食品和药物管理局批准的乙肝治疗的。绿色：免疫调节剂（干扰素）;蓝：直接作用抗病毒药物（聚合酶抑制剂）。
    图选项

全尺寸图片（42 K）
    图。 2。

    分类治疗的慢性HBV感染的管理。直接作用的抗病毒药物（的DAA）干扰病毒复制的特定步骤。通过修改宿主细胞功能的主机有针对性的抗病毒药物（HTA）抑制病毒复制。
    图选项

迄今为止，唯一被批准的HTA是干扰素，有批准在美国使用二：干扰素α2B（内含A®）和聚乙二醇干扰素-α2A（Pegasys®）。 α干扰素的聚乙二醇化形式被认为是经过改良的非聚乙二醇化形式，与降低肾清除率，半衰期较长，并增加生物利用度，从而减少了每星期的次数，它需要被注入，以每周一次。然而，聚乙二醇化α干扰素表现出的副作用没有改善个人资料，由第一代的α干扰素（蔡和汉恩，2007）。

binghe68

目前在美国的慢性乙肝五项批准的DAA，所有这些都nucleot（S）类似物：拉米夫定（拉米-HBV®），阿德福韦酯（Hepsera®），恩替卡韦（Baraclude®），替比夫定（Tyzeka™ ）和富马酸替诺福韦酯（Viread®）。所有这些抑制逆转录/聚合酶活性，如通过降低血清HBV DNA测定导致病毒复制的减少（参见审查基希等人在此讨论会）。使用目前的治疗剂已被广泛地综述（胡夫纳格尔等人，2007年，廖等人，2008年，和乐和麦克马洪，2009）。许多其他的DAA和HTA的可以考虑（图3）。

全尺寸图片（77K）
    图。 3。

    在乙肝病毒生命周期内的主要步骤的DAA或HTA的可开发哪些。每一步都在本次审查讨论，并针对其中许多新疗法是在本次研讨会上的文章的主题。
    图选项

是治疗乙肝可能吗？丙型肝炎患者现在经常治愈他们的慢性病毒感染与使用相结合的全口DAA方案或方案DAA与聚乙二醇干扰素，有或无利巴韦林的组合。当前的HCV组合疗法可以实现关断治疗的患者~90-100％持续病毒反应在12周后完成治疗（SVR 12），在所有基因型和慢性丙型肝炎的所有阶段（胡夫纳格尔和Sherker，2014年）。人们常常推测，慢性HBV感染管理可能比慢性HCV感染更多的难治，是因为乙肝病毒持续进行核阶段，可以重新激活，即​​使经过几十年的懒惰（胡夫纳格尔，2009年，乐等人，2012年和濑等人，2014年），或与免疫抑制。这主要是由于共价闭合环状DNA乙肝病毒（cccDNA的）存在于受感染的肝细胞的细胞核（见郭郭在本次研讨会即将召开的审查）的存在。 cccDNA的是一种高度稳定的结构，它作为一个微染色体对所有的HBV转录物。乙肝病毒也似乎比丙型肝炎病毒干扰素来响应少（阿斯皮诺尔等人，2011年，布劳威尔等人，2015年，成龙等人，2011年和Locarnini，2004）。然而，慢性HCV感染当今最有效的管理与干扰素免费的，所有的口服DAA方案（Afdhal等人，2014年，库里等人，2015年和Kowdley等人，2014年）。

HBV聚合酶的完全抑制应，在理论上，降低病毒血症和HBV-DNA的复制形式肝内的水平到零，甚至cccDNA的应该被消除，作为感染的细胞最终取代（Block等，2013年）。因此，根据这一模型，患有慢性HBV感染者应治愈单独的DAA。然而，这还没有与大多数患者的情况。 HBV聚合酶的也许完全抑制尚未常规实现中，由于抑制病毒复制的程度是不充分的。我们注意到，最令人印象深刻和治疗丙型肝炎的抑制尚未实现单的DAA，但与靶向病毒复制周期不同阶段的组合功能强大（Kowdley等人，2014年和Pawlotsky，2014年）。然而，有疗效，甚至可靠优于单药治疗组合HBV尚未证实与目前的药物，即使是最有效的当前可用的DAA为HBV不开车HBV DNA下降的水平肝内超过2 LOG10（尽管5- 10日志10降低血清病毒血症）（Block等，2013年，刘等人，2005年，李某等人，到2013年，Pellicelli等人，2008年，Werle-拉波斯托勒等人，2004年，杨等人， 2012）。

持续，实质性，肝内HBV DNA水平，即使经过一年多的> 5日志10降低病毒血症，表明当前的聚合酶抑制剂不超过99％的抑制酶。因此，尽管这些减少的病毒血症是非常令人印象深刻，他们仍然是不完整的。酶的抑制原理决定了每增加十倍抑制聚合酶活性需要显著更大量的抑制剂。然而越来越多的目前使用的聚合酶抑制剂的用量可能无法安全耐受人类。当前聚合酶抑制剂进行了优化，并给药降低血清HBV DNA水平低于检测限，但不能肝内病毒DNA。或许，如果有更有效的聚合酶抑制剂，或降低的HBV DNA的肝内的水平的替代方式，包括cccDNA的，这将是可能治愈人慢性HBV感染，具有的DAA，以同样的方式对HCV目前固化。在这次审查中，我们考虑这种可能性，并确定可作为替代品或者是免费的几个的DAA，作为新的组合治疗方案的一部分，已批准单剂药物的目前的投资组合。

但如何有效的是目前的治疗慢性乙肝？在临床上，慢性感染的个体已被分成两组，基于所述HBV的基因产物，e抗原，它是从衣壳蛋白基因衍生的存在或不存在下（Ganem和王子，2004和胡夫纳格尔等人，2007）。虽然这些子类别的意义，仍然备受争议，HBeAg阳性的个体通常具有更大的血清病毒载量。临床试验已经习惯旨在血清转换HBeAg阳性个体入成为HBeAg阴性，和抗HBe抗体（抗 - HBe）阳性（基希等人，2010和胡夫纳格尔等，2007，）。这两种干扰素和聚合酶抑制剂能够实现e抗原/抗体的血清转换在大约三分之一的病例（Gordon等，2014年和乐和麦克马洪，2009年）。这也代表了那些经历病毒血症减少，这通常是在几乎所有人都与聚合酶抑制剂治疗取得的子集。的确，至少90％将具有血清HBV DNA水平降低幅度4-6订单，通常达不到或几乎检测不到的水平由现有的方法（廖和克劳福德，1999，廖等人，2004和Zeisel等人， 2015年）。然而，肝内病毒DNA下降是更为温和，通常只有2日志10，即使经过两年的治疗，这可能是负责病毒激活的后遗症，促进持续性肝病（乐，2011年，Zoulim和Durantel，2015年Zoulim和Locarnini，2009）。

目前，慢性乙型肝炎的治疗必须终身为广大患者，由于病毒反弹出现，往往是在几个星期到几个月停止治疗后（Cho等人，2014年和元朗和Lai，2011）。更令人关注的，即使经过5 - 10年病毒血症抑制，在因肝病死亡人数的减少是只有40-70％（ARENDS等人，2014年，张等人，2006年，戈登等人，2014年，乐，2011年和Yapali等人，2014年）。最后，目前的建议提醒疗法只对那些与提高的病毒血症和血清转氨酶，​​造成至少一半的患者在肝病显著风险没有任何医疗选项（EASL，2012年，廖等人，2012年，乐和麦克马洪，2009年，乌里韦等人，2014年和Yapali等人，2014年）。显然需要新的方法。
乙肝的治疗2.新一波

除了目前已批准干扰素和nucleot（多个）的ide抑制剂，有开发新的药剂，以抑制病毒复制，具有动作的尚未被探索机制的可能性。如图。 3，一些在HBV生命周期的关键步骤可以潜在地靶向减少HBV复制。这些步骤使用两个主机途径/蛋白和HBV特异性蛋白，使新HTA的和的DAA可以发展。其中有许多在下面的章节中，我们简要概况几个有前途的研究性卫生技术评估和下的DAA临床开发，目标在乙肝病毒生命周期的步骤以前没有利用。我们还指读者座谈会文章中，每个新的方法来治疗审查。读者可能也希望看到一个审查良等人。 （肝病，接受）。

治疗的最直接的新浪潮可能目前来自研究性药物的临床开发的后期阶段。如图。 4A和B，使用公开可用的来源，如学术出版物，美国政府网站www.clinical trials.gov，和个人的制药公司的网站，我们发现正在开发至少有38个新研究性药物治疗慢性乙型肝炎的管理，其中19已经达到了人体试验。 38研究性药物，我们已指定21的DAA和17 HTA的。后者可以进一步亚分类为免疫调节剂（HTA-i）或靶向所需的病毒其他主机的功能（HTA-HF）。 19药品报道已经达到人体试验中，有3出现故障或已经停产的商业理由。当我们无法确定药物的地位，它被指定为“不确定状态”。

全尺寸图片（144 K）
    图。 4。

    在治疗发展为慢性HBV感染的管理。 （一）研究性药物在一期临床试验，在写这篇评论的时候。 NCT的数量（如适用）该公司的名称后是clinicaltrials.gov标识符。 （二）在临床前阶段的研究性药物。发展阶段被指示，从体外识别通过动物疗效和最终的人体临床试验。的DAA在蓝绿色和HTA的高亮显示。出了故障或已经停止研究性药物以红色显示。见文本引用。当我们无法找到一个出版参考，我们举了赞助商的网站。
    图选项

3.直接作用抗病毒药物
3.1。现在，新的研究性药物的临床试验
3.1.1。乙肝病毒聚合酶抑制剂前药

前药是活性药物（霍斯泰特勒，2009年和Smith，2007）的化学或分子的前体。通常情况下，前药的目的是改善活性药物物质的性能，通常是通过降低毒性，提高溶解性，增强组织吸收和/或增加半衰期，使药剂可以每日一次不更频繁给药比。因此，只要前药可以有效地和安全地转化为活性剂，其可具有更好的疗效和安全性。前药降低毒性，提高药物代谢动力学当然欢迎，但他们的贡献，以照顾可能比转型更增量由于cccDNA的在感染的肝细胞和HBV聚合酶抑制不完整的细胞核的持久性。

替诺福韦的前体药物正在开发的最先进的阶段（图4A）。如上所述，所说，五批聚合酶抑制剂是目前使用的剂量下，令人印象深刻的降低病毒血症，但对细胞内HBV DNA水平一个温和得多的影响（Lau等，2005，Peters等人，2004和Werle-拉波斯托勒等人，2004）。这些药物血症实现有效的抑制5-9日志10或更高，但肝内乙肝病毒DNA，虽然减少，保持在显著的水平。复制这些水平降低显然是经过充分回收利用细胞内的核衣壳，恢复cccDNA的核武器库，即使是在人们对于谁是血清学“PCR阴性”（aviremic）乙肝。

这就是说，如果一个聚合酶抑制剂的前药，可以安全地使用较高剂量或可实现的肝细胞内的活性化合物的增加的生物利用度，从而达到更大的抑制HBV聚合酶的，它可能有一个比增量值越大。实际上，由于电流聚合酶抑制剂与HBsAg的损失和乙肝表面抗体在多达10％的处理过的5年以上（Zoulim和Durantel，2015）的外观相关联，它是可能的前药抑制肝内的DNA复制可能显著增加血清转换。几位前体药物处于不同发展阶段的临床针对HBV聚合酶。
3.1.1.1。 AGX1009和TAF

AGX1009（Agenix）和TAF（Gilead公司），是替诺福韦的3期临床试验的前体药物，虽然TAF是在第3阶段为艾滋病适应症和1/2期乙型肝炎（梅嫩德斯 - 阿里亚斯等人，2014年）。它们的预测相比Tonofovir具有降低长期毒性。
3.1.1.2。 Besifovir，elvucitabine，甲磺酸pradefovir＆MIV210

Besifovir（LBO80380 / ANA380）9- [1-（Phosphonomethoxycyclopropyl）甲基]鸟嘌呤（PMCG）由Idong制药（韩国）在三期临床试验（Yuen等，2010）。 ACHILLION的elvucitabine是一个升 - 胞嘧啶核苷类似物逆转录酶抑制剂，表现出抗HBV和HIV的抗病毒活性。 2期临床研究表明，elvucitabine的耐受性良好的慢性HBV感染，具有抗病毒效力类似于拉米夫定（艾琪尔顿制药，2010）。没有信息可供有关elvucitabine的功效对拉米夫定耐药HBV。