肝细胞亲环的Alisporivir抑制HBV减少复制和乙肝表面抗原生产

StephenW

一种新方法乙肝治疗？
165肝/胆道3天前克里斯汀·诺瓦克1

亲环中涉及多个步骤的乙型肝炎病毒（HBV）的生命周期中的肝细胞，亲环蛋白抑制剂减少病毒复制和HBV包膜蛋白的产生和分泌，研究人员在胃肠病学的二月号报告。所述亲环蛋白抑制剂alisporivir，结合HBV聚合酶抑制剂，减少HBV感染并在细胞中HBV复制的标志物，揭示慢性乙型肝炎一个可能的新的治疗方法
B型肝炎病毒颗粒。来源：中华网



亲环素具有肽基脯氨酰异构酶活性，并促进独联体含脯氨酸肽反式转化，并促进蛋白质折叠。有几个人基因编码亲环，包括CYPA，CYPB，长江电力，和CYPD。他们的产品定位于细胞的不同区域。例如，CYPA和CYP40存在于胞质溶胶，CYPB和长江电力的内质网的内腔，并且CYPD是在线粒体中。

亲环调节范围的病毒，包括丙型肝炎病毒，艾滋病病毒，牛痘病毒，冠状病毒，多瘤病毒和BK的生命周期，以及所需的病毒复制。 CYPA是一种调节丙型肝炎病毒的生命周期中的主环素;亲环减少从感染细胞HCV复制和分泌。

桑德拉Phillips等人研究了肝细胞亲环是否涉及HBV复制，乙肝表面抗原（HBsAg）的生产，并在分泌产生全长HBV和HBsAg颗粒肝脏来源的细胞系。

他们发现，亲环蛋白抑制剂alisporivir降低细胞内和细胞分泌的HBV DNA在肝细胞系中以剂量依赖性的方式。 CYPA，长江电力，或CYPD的击倒显著降低HBV DNA水平和分泌的HBsAg，一个HBV感染的标志物。

亲环的小分子抑制剂还减少的HBsAg由细胞产生的水平，并引起剂量依赖性降低的HBV DNA。 alisporivir和替比夫定的结合有比夫定或alisporivir单独的更大的抗病毒效果。笔者建议，亲环蛋白抑制剂alisporivir和NIM811块多环素，不仅影响HBV的复制和HBsAg的生产，但乙肝病毒生命周期的多个阶段。

CYPA是最丰富的细胞内蛋白质（细胞蛋白的大约0.1％）中的一个。菲利普斯等人发现，CYPA参与从肝细胞HBV复制和包膜蛋白的分泌。他们说CYPA是细胞内，核衣壳相关HBV DNA和病毒分泌的形成和从细胞中的HBsAg分泌重要。

作者提出用于治疗慢性乙型肝炎，涉及一个直接抗病毒试剂的试剂直接作用于肝细胞，如那些方框亲环的组合（如HBV-DNA聚合酶抑制剂）和一个新的方法。

Alisporivir正处于发展为慢性丙型肝炎菲利普斯等人的待遇说，它已经评估了2000多名病人，似乎是很好的耐受性，具有较好的安全性时，干扰素的待遇比干扰素给出。

作者的结论是联合治疗与HBV的核苷（酸）IDE聚合酶抑制剂加上一个亲环抑制剂会干扰HBV生命周期的多个部位，减少的HBsAg的产生和分泌，以及阻断乙肝病毒进入非感染的肝细胞。

newchinabok

alisporivir被fda叫停了

StephenW

回复 newchinabok 的帖子

谢谢.

"The FDA has notified Novartis to put the program on clinical hold," Naoumov said. "The reason is that in the last few months we had a cluster of three patients who developed acute pancreatitis and one last week who died, unfortunately. So, as a result, this is to assess the risk. All these patients had been treated with alisporivir plus PR [pegylated interferon and ribavirin]. We know pancreatitis is on the label of interferon, and we are working to see if adding alisporivir potentiated a known side effect."
“美国食品药物管理局已通知诺华把节目临床搁置，”Naoumov说。 “究其原因是，在过去的几个月里，我们不得不谁开发急性胰腺炎，谁死了，遗憾的是最后一个星期三个病人的集群。所以，作为一个结果，这是评估风险，这些病人经治疗后已与alisporivir加PR [聚乙二醇干扰素和利巴韦林。我们知道胰腺炎是干扰素的标签上，我们正在努力，看看是否添加alisporivir增效已知的副作用。

tonychant

瑞士制药公司诺华称，在一名病人出现死亡事故后，公司已停止一个治疗肝炎的新药 alisporivir 的临床试验。

位于巴塞尔的公司表示已向美国 FDA 通知“小数目”的胰腺炎事件报告以及一例接受药物 alisporivir 和其它丙型肝炎药物治疗时出现的死亡事件。

诺华 4 月 19 日在一份声明中说，FDA 通知停止该药的临床试验。
关于 Alisporivir
阿拉泊韦（Alisporivir）联合疗法治疗基因 1 型 CHC
法国学者 R. Flisiak 等报告的一项研究显示，在基因型 1（GT1）慢性丙肝（CHC）初治患者中，阿拉泊韦（alisporivir）联合聚乙二醇干扰素α-2a/ 利巴韦林 [PegIFNalfa2a/ribavirin （PR）] 疗法在达到 24 周持续病毒学应答（SVR24）方面，较对照更具优势。他们认为，对于达到快速病毒学应答（RVR）的患者，24 周的治疗足矣。阿拉泊韦治疗的耐受性良好，且较少发生病毒学突破。

阿拉泊韦是一种口服亲环素（cyclophilin）抑制剂，以宿主蛋白为靶点，具有强大的泛基因型抗丙型肝炎病毒（HCV）活性。一项跨国随机双盲安慰剂对照试验，在 GT1 的 CHC 初治患者中，评估了阿拉泊韦（DEB025）联合 PR 的疗效和安全性。

288 例患者 [意向治疗（ITT）人群] 被随机安排接受以下治疗：DEB025+PR 48 周（DEB48）；DEB025+PR 固定治疗 24 周（DEB24）；对于有 RVR[低于检测限（HCV-RNA≤10 IU/mL）者，采取 DEB025+PR 应答指导治疗（DEB-RGT）24 周；对于无 RVR 患者：治疗 48 周；DEB025 安慰剂 +PR 48 周 ( 对照)。终点是随访 24 周时的 SVR24。

结果，78% 的患者 HCV RNA>6×105 IU/mL，各治疗组间的基线特征【病毒载量，体质指数（BMI），年龄，性别和种族】均相当。虽然 DEB48 组携带 IL28B Rs12979860 CC 等位基因的患者比例较对照组低（19% 对 33%），但其 SVR24 却达到了 76%[对照组：55%；P=0.008]。DEB-RGT 和 DEB24 两组的 SVR24 分别为 69% 和 53%。研究者发现，在 DEB48 和 DEB-RGT 两组中，获得 RVR 可完全（100%）预测 SVR24。在所有的 DEB025 治疗组中，病毒学突破率为 4.7%（10/215，对照组为 5.5%）。在 DEB025 组患者中，7/10 例病毒学突破发生在停止治疗或减量后。在治疗时间至少达 12 周的患者中，DEB025 组没有无应答者（0/196），对照组为 10%（7/71）。

DEB025 治疗的耐受性良好。由于不良事件而中断研究者的比例，DEB025 组和对照组间相似，分别为 5% 和 4%。4.2%（9/215）的患者被报告有高胆红素血症（>5 倍的正常值上限），这发生于治疗早期，与药物暴露有关，可逆且与丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高无关。【注：此报告来自第 46 届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会报道】
诺华制药丙肝治疗药阿拉泊韦 2 期临床数据发布
据“中国医药报”2011 年 11 月 16 日报道，诺华制药发布报告称，那些未经治疗的丙型肝炎病毒（基因型 2 和 3）的患者，通过无干扰素病毒清除的 2 期试验（阿拉泊韦，即 DEB025 作为单一药物治疗或同利巴韦林共同治疗），表现出良好的效果。

DEB025 属于一类新的名为亲环蛋白抑制剂的药物，因为其有很高的阻隔性，所以能有效的治疗基因型不同的丙型肝炎病毒。

12 周的临床试验显示，约 49% 的经过 DEB025 加利巴韦林共同治疗的患者，在治疗 6 周时病毒（阴性丙型肝炎核糖氨酸）就没有了。1/3 的患者经过 DEB025 单一治疗，也能在 6 周后清除病毒，但是 97% 的患者要想彻底清除病毒，需要继续接受干扰素 DEB025 加利巴韦林共同治疗，直到第 12 周结束。

诺华制药是从 Debio 医药集团的一家瑞士独立生物医药公司拿到 DEB025 特许权的。