EASL2011]REP 9AC：一种有效的HBsAg释放抑制剂

咬牙硬挺

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为何没有大的药企对rep 感兴趣呢？

StephenW

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为何没有大的药企对rep 感兴趣呢？

大的药企和其他研究人员对rep9ac'的兴趣, 不知道

银色黎明

估计还有某些问题没有解决

说说无妨

期待中

StephenW

乙型肝炎全球有4 亿名乙型肝炎病毒（HBV）患者。据估计，尽管采用现有的各种疗法，在这些患者中的很大一部分仍将最终死于与慢性乙型肝炎病毒感染直接相关的并发症。当前疗法存在着不少问题，包括病毒抗性、严重的毒性反应和治疗多年后仍不见疗效。
巴鲁克·布隆伯格 (Baruch Blumberg) 博士在 1967 年首次描述了乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg)并将其命名为澳大利亚抗原（他因此发现而获得了1976 年的医学诺贝尔奖）。乙型肝炎病毒已经进化至使含有产生和释放被称为亚病毒颗粒的粒子样病毒的表面抗原 (HBsAg) 的血液达到饱和。这些粒子病毒不会传染，但它构成了血液中病毒蛋白的主体并充满了乙肝病毒表面抗原蛋白。现在越来越多的证据显示乙肝病毒表面抗原蛋白直接抑制乙型肝炎病毒感染的固有性和适应性免疫应答（请参见图1及下面的参考资料），并允许乙型肝炎病毒感染长期存留于肝脏中。乙肝病毒表面抗原对免疫系统的这种抑制作用可能是乙型肝炎病毒感染长时间持续存在的主要原因。事实上，乙型肝炎病毒感染既可谓是一种慢性免疫疾病也是一种病毒感染。图 1 描述了在乙型肝炎病毒感染中病毒和亚病毒颗粒的相关产生和对免疫功能的影响。

图1. 乙肝病毒感染中 HBV 亚病毒颗粒和病毒粒子的相关产生及其对乙肝病毒感染免疫应答的抑制作用。

现有治疗方法（例如干扰素或HBV聚合酶抑制剂）的疗效不佳，其主要原因是没有消除血液中的 HBV 表面抗原。虽然这些治疗可以消除血液中的乙肝病毒，但无法阻止乙肝表面抗原释放到血液中。因此，许多这样的疗法对复原患者的乙肝病毒免疫应答的效果甚微（见图 2）。

图2. 目前HBV 抗病毒治疗对于HBV介导的免疫抑制的有限影响。

核酸基聚合物 (NAPS) – 一种新型的治疗慢性肝炎的方法
REPLICor 在 2002 年发现了 NAPS，并利用其硫代寡核苷酸独特的序列独立属性，生成了一种可对抗包膜病毒并具有广谱抗病毒活性的新型两亲性聚合物。
临床上我们的第一个 NAP 药物REP 9AC 和REP 9AC’属于抑制 HBsAg 释放的全新创新类药物。NAPs通过生化过程干扰被感染的肝细胞内亚病毒颗粒的形成，防止这些粒子（和其携带的乙肝表面抗原）从感染的肝脏细胞（肝细胞）中释放。动物或人类在服用我们的药品后，在不影响乙肝病毒颗粒产生的情况下迅速减少和消除血液中的肝炎表面抗原。HBsAg 的减少与恢复免疫系统抵抗感染的能力有关。换言之，清除血液中的表面抗原有效增强了病人自身抵抗感染的能力。此外，因为其独特的作用机理，我们的药物几乎不发生耐受。图 3 说明了NAPs 的作用机制。

图3. NAPs 的作用机制及其对乙肝病毒介导的免疫抑制的作用

我们的 I / II 期临床研究的中期临床数据表明，REP 9AC’耐受性良好，对慢性乙肝病毒感染患者有强大的抗病毒活性。使用REP 9AC’后，患者血液中的表面抗原迅速被清除从而重新修复了机体的免疫功能，主要表现为大多数病人体内重新产生 HBsAg 抗体同时血液中病毒DNA 的滴度大幅降低。
下图展示了接受NAP治疗的患者血液中乙肝病毒血症的控制情况（以每毫升血清中HBV DNA的拷贝数（cpm）为计量），9名接受治疗的患者中8名获得了这一疗效。为期12至26周的治疗中患者依次接受了REP 9AC’单独治疗和REP 9AC’免疫组合疗法。

治疗后HBV感染的总体控制 (HBV DNA < 116 cpm) 在如此大比例的患者中实现，这是目前所有批准的HBV治疗一直无法实现的成就，充分突显了REP 9AC’对所有HBV感染患者的治疗承诺。 REPLICor 目前正致力于了解达成这一控制所需的时间，同时通过一系列旨在优化 REP 9AC’活性、耐受性和使用简便性的临床试验去更好地了解这一技术的临床潜力。
想了解更多关于HBsAg 的免疫抑制特性，请参考以下文献：
Cheng et al., 2005. Journal of Hepatology, 43:4 65-471
Op den Brouw et al., 2009. Immunology, 126: 280-289
Shi et al. 2012 PLoS ONE 7: e44900
Vanlandschoot et al., 2002. J. Gen. Virol., 83: 1281-1289
Woltman et al. 2011 PLoS ONE 6: e15324
Vanlandschoot et al., 2002 Biophys. Biochem. Res. Comm. 297: 486-491
Wu et al., 2009. Hepatology, 49: 1132-1140
Xu et al., 2009. Molecular immunology, 46: 2640-2646

rikk

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既然有如此神效，为何迟迟不见上市造福万民呢？

StephenW

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REPLICor 目前正致力于了解达成这一控制所需的时间，同时通过一系列旨在优化 REP 9AC’活性、耐受性和使用简便性的临床试验去更好地了解这一技术的临床潜力。

rikk

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stephenW 请问了解ARC-520目前在香港临床实验的最新进展吗？

StephenW

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箭头没有消息有关审批ARC520 II期临床试验在香港.
箭头此刻在股市筹集1亿美元(100 million USD).

amy762173941

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文章开头说，目前即使有一些治疗方法，但还是很大一部分死于乙肝病毒……这是真的吗？那是不是意味着抗病毒没多大意义呢？