EASL2013]抗HBV治疗新靶标——Fabien Zoulim教授访谈

newchinabok

国际肝病》：核苷类似物仅在一部分慢乙肝患者中有效，这就意味着迫切需要研发新的、有效且安全的抗HBV药物。您能给我们介绍一下最新的抗HBV药物的靶点么？　　Zoulim教授：近年来随着强效且不易耐药的核苷酸类似物（尤其是恩替卡韦以及替诺福韦）的发展，我们对核苷类似物的研究取得了很多进展。目前我们可以使包括高病毒载量在内的大部分慢性乙肝患者的病毒得以抑制。假如我们使抗病毒治疗维持足够长的时间，病毒就可以得到抑制。因此，如果我们在开始治疗时选择了合适的药物，就可以抑制病毒复制并改善肝病症状，最终获得满意的治疗效果。对于这些药物的研究最近取得了重要进展。但目前我们面临的问题是，尽管病毒得以抑制但并未被彻底清除。我们没有彻底治愈感染是由于病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）在感染患者的肝脏内持续存在。假如对那些仍携带HBsAg的患者停止治疗，由于病毒DNA结构的持续存在可导致病毒的再复制。问题在于我们是否可以在除了抑制病毒之外取得更多成果，使HBsAg消失甚至清除cccDNA。为了达到这个治疗目标我们需要补充一些其他治疗方案做为。对于新的靶向抗病毒治疗，我们可以在临床上使用经典的联合治疗方案，如核苷类似物和干扰素的联合。这是两类的不同作用机制治疗药物。但问题是干扰素对大部分患者无效，而且联合治疗也仅对于少部分患者有益。同时大量的干扰素联合核苷酸类似物治疗的临床试验显示，与单用一种药物相比，联合用药并未取得明显的叠加效果。一些作用于病毒复制不同阶段的治疗手段已得到评估。其中靶点之一就是病毒进入细胞的过程。有一种抑制病毒进入细胞的药物称作myrcludex，它是一种preS1肽。在组织培养以及人源化小鼠实验模型中，这种肽可以明显抑制病毒感染肝细胞。这种复合物目前在HBV感染患者正在进行I期临床试验，我们还需要等待进一步的结果。其他的潜在靶点是cccDNA，那么我们能够有效的作用于cccDNA么？
　　cccDNA作为潜在靶点，目前处于临床前评估阶段。cccDNA作为靶点有以下几种途径。其一是稀释感染患者肝脏中的cccDNA。这种方法已在不同的动物模型中施行，并且所有的结果都表明，感染肝细胞如果发生细胞更新或溶解以及之后的细胞再生及分化‘可以导致cccDNA稀释，从而使肝脏内总cccDNA数量减少。但这种方法需要通过免疫应答诱导肝细胞溶解以及肝脏损伤，目前尚无实用有效的方法达到这样特殊的效果。另一种途径是如果我们不能彻底清除cccDNA，可以试图使它沉默。我们对cccDNA进行表观遗传控制，使得这一病毒微型染色体不能被活化，不再表达病毒蛋白。在这次会议上的另一报告显示，可以利用不同的复合物激活或抑制影响组蛋白甲基化和乙酰化的酶，从而干扰组蛋白的甲基化或乙酰化状态。试验数据显示这的确可以抑制病毒基因转录，但问题在于这些化合物没有选择性或者特异性地针对cccDNA，所以对于宿主的染色体表观遗传也有潜在的影响。在临床研发过程中可能会遇到更多问题，但如果我们能够发现特异性的作用方式这一途径就会有意义。第三种作用途径是试图破坏cccDNA。这次会议上有些报告表明，淋巴毒素β受体或者干扰素α的作用通路的活化可以导致一种被称为APOBEC-3B的脱氨酶的活化，从而诱导cccDNA的突变，这种突变被肝细胞内的核酶识别然后被消化分解。cccDNA可以通过这种方式被降解。这显然只是实验证据我们仍需要深入研究。最后一个可能的靶点是核衣壳的组装。目前一些抑制剂干扰核衣壳的组装以及病毒核心蛋白的不同功能正在研究中。这些核心蛋白有不同的功能，其中之一是组装病毒并且包装基因组。最近研究显示核心蛋白可以干扰一些基因的表达（宿主基因和病毒基因）。从这方面核心蛋白可以调节干扰素刺激基因的表达，而这些药物可能干扰HBV核心蛋白以及最终的组装功能，影响干扰素刺激基因的表达，这种化合物对于核心靶点起到双重作用机制。

rikk

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这是什么时候的访谈了？记得目前有不少新药在临床试验中，如ARC-520，GS-9620等。