年轻慢性乙肝患者越早治疗越有效清除病毒

StephenW

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由于超过90％的婴儿转为慢性，但低于10％的成年人成为慢性的，所以必须有一个交代。

我认为，一旦我们发现了原因，我们可能能够发现一种治疗方法。

"按照他们的思路来说应该一发现hbv就立刻治疗（不管肝功能），如果不治疗随着时间流逝免疫系统只会变得更弱
但实际上，有些人的免疫系统却更强了？例如alt爆发？这个算合适的反例吗？"

看这个问题的另一种方法是：
婴儿感染时，免疫反应是正常的，能够识别病毒，但不知何故，免疫反应成为“quiescence静止”。因此，不是强或弱免疫系统的问题.

把握当下

StephenW 发表于 2012-9-9 16:55
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由于超过90％的婴儿转为慢性，但低于10％的成年人成为慢性的，所以必须有一个交代。 ...

由于超过90％的婴儿转为慢性，但低于10％的成年人成为慢性的，所以必须有一个交代。
__我觉得这个可能是个更好的反例

看这个问题的另一种方法是：
婴儿感染时，免疫反应是正常的，能够识别病毒，但不知何故，免疫反应成为“quiescence静止”。因此，不是强或弱免疫系统的问题.
————
按照他们的研究，免疫反应一直有，并且年龄小的反应应该更大，所以应该不能静止才对


如果能解释这个问题，研究才能站住脚了

StephenW

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"按照他们的研究，免疫反应一直有" - agree.
"并且年龄小的反应应该更大" - disagree a little. In chronic hepatitis, after repeated unsuccessful attempts to clear the infection, HBV specific T cells become exhausted (increased expression of PD-1, programmed cell death protein 1) and epitope deletion. So it is the HBV specific T cell response that seems to become less effective.
"所以应该不能静止才对如果能解释这个问题，研究才能站住脚了" - Mechanisms of "quiescence":
Functional tolerance:
1 Suppression (Tregs)
2 Exhaustion (PD-1)
3 Deletion
4 Anergy

HBV-mediated suppression
1 HBV X/polymerase
2 Secretory proteins

Failed migration
1 Innate activation
2 Inflammation
3 Chemokines

MP4

http://www.ebiotrade.com/newsf/2012-6/2012615130040791.htm
感染早期TLR7缺陷型小鼠体内T细胞很多，但它们实际上并不清除感染
耗竭的T细胞产生的攻击感染细胞的分子更少。这种情况在TLR7正常小鼠体内也存在，不过感染LCMV Cl 13后60至90天该小鼠的T细胞会重获活力，帮助机体排出病毒。而TLR7缺陷型小鼠的T细胞不能重获活力，这种T细胞耗竭伴随着感染在机体内长期存在。研究发现在HIV、乙肝和丙肝感染中也存在T细胞耗竭现象。

把握当下

StephenW 发表于 2012-9-9 19:28
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"按照他们的研究，免疫反应一直有" - agree.

如果Mechanisms of "quiescence"正确，那么这个"quiescence" 就是免疫耐受，而不是像论文说的不存在：就算小孩感染病毒后各种免疫反应很好很多，只要当时不能解决病毒，终究会变成耐受；一些小孩长大后爆发急性肝炎确实打破了之前的“静止”
成年人感染后免疫反应足以解决病毒，因此大部分不会耐受

论文说的免疫反应随着时间增加越来越弱的问题应该是指转变成耐受的这个过程：刚开始感染时，免疫有反应，但是免疫调动的能量很快被病毒耗竭了，就耐受了。其实是符合人们一直以来的认识的。


从这个角度看，论文的“新发现”或许是那些***细胞的反应（是不是新发现得研究人员辨别），而不是“耐受不存在”这种“新”观点。

StephenW

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一般来说，我同意, 但像往常一样，我不同意一点点

"那么这个"quiescence" 就是免疫耐受" - 同意.
"而不是像论文说的不存在" - 是存在的, 但对耐受的解释是不同的. 你还记得我们(或者只是我)常说“免疫系统还不成熟”和“免疫系统无法识别病毒”.这些解释可能是不正确的.

"论文说的免疫反应随着时间增加越来越弱的问题应该是指转变成耐受的这个过程：刚开始感染时，免疫有反应，但是免疫调动的能量很快被病毒耗竭了，就耐受了。其实是符合人们一直以来的认识的。" - 这点是比较复杂的. 对论文发表了评论的两位科学家(Velazquez & Grakoui)有不同的观点. 因为我不明白他们所说一切, 我只一知半解, 这是我的理解他们的观点:
1.这项新的研究发现,年纪更大T细胞更“耗竭” (In Chronic Hepatitis B patients, frequencies of CD8+ T cells displaying a PD-1 high/CD127 low 'exhausted' phenotype were actually found to increase with age, whereas HBV-specific interferon-gamma production decreased).
2.因此应该更早医疗.
但是:
1. 当年轻时, 病毒载量是非常高的. 因此, T细胞应该更“耗竭”!
2. 一个可能的解释(新的研究中没有研究) - 当年轻时,T细胞没有达到肝内受感染的肝细胞 (a migratory defect that could prevent functional HBV-specific T cells from gaining access to virus-infected hepatocytes.).

"从这个角度看，论文的“新发现”或许是那些***细胞的反应（是不是新发现得研究人员辨别），而不是“耐受不存在”这种“新”观点。" - 同意.

把握当下

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"而不是像论文说的不存在" - 是存在的, 但对耐受的解释是不同的. 你还记得我们(或者只是我)常说“免疫系统还不成熟”和“免疫系统无法识别病毒”.这些解释可能是不正确的. ————
maybe，不过老的解释能比较好解释为啥携带会变肝炎

a migratory defect that could prevent functional HBV-specific T cells from gaining access to virus-infected hepatocytes.
————
副作用是t不能到达肝细胞？

不太明白


其他都同意

StephenW

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我也不太明白.

HBV specific CD8+ T cells are produced in the lymph system and must migrate to the liver to attack HBV infected liver cells.
HBV特异性CD8+ T细胞产生在淋巴系统, 需要迁移到肝脏攻击HBV感染的肝细胞。

"The authors also demonstrated that T-cell expression of the CC chemokine CCL3 (involved in the migration) was impaired in the immune tolerant cohort, compared with healthy control subjects and immune active CHB patients"
“作者还表明，在免疫耐受人群T-细胞表达CC趋化因子CCL3（涉及迁移）减值, 相比健康对照组和免疫活性的慢性乙型肝炎患者”

把握当下

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ok  

StephenW

HBV携带者尽早治疗可能更有利作者：佚名    文章来源：医脉通    点击数：84    更新时间：2012-9-14
文献标题：Preserved T-cell function in children and young adults with immune-tolerant chronic hepatitis B.
文献来源：Gastroenterology 2012 Sep;143(3):637-45
       来自伦敦的临床合作者和新加坡临床科学研究所(中心)的科学家们第一次发现患有慢性乙型肝炎病毒感染(HBV携带者) 的小孩和年轻患者确实有保护性的免疫反应。跟以前的观点相比，此次研究表明他们更应该及早接受治疗。 这个发现可能导致当前慢性乙型肝炎病毒治疗方式的转变。
       国际肝协会最新指南建议乙肝病毒携带者在未出现明显的肝病活动迹象之前，不需要接受治疗。这个建议是基于两个假设。第一，年轻患者对病毒有免疫耐受，对抗病毒治疗无应答。这意味着他们的身体里没有保护性的免疫应答来帮助他们清除病毒，因此，他们不会冒着肝损伤或炎症的危险区接受治疗。第二，对于乙肝病毒携带者来说除非出现明显的肝病活动，不然乙肝病毒感染在很大程度上是无害的。
       然而，Bertoletti教授和他的团队研究却表明，年轻的病人并非像他们所拥有的HBV特定T细胞能够产生不同的抗病毒因子来帮助身体对抗乙肝病毒，一样具有免疫耐受。他们的研究还说明，如果病人推迟治疗的时间越长，那么当他们接受抗病毒治疗时，他们的免疫系统产生抗病毒免疫应答的效果就会越差，且机体清除病毒的能力也会越差。
       科学家们证明，乙肝病毒长时间滞留在人体里是有害，这是由于病毒将反复激活T细胞这将导致T细胞处于精疲力竭的状态,即免疫系统功能障碍。因此，与老年患者相比，年轻患者产生抗乙肝病毒的免疫应答更强。
       Bertoletti教授说，“感染乙型肝炎病毒的年轻患者是最危险，但当前指南意味着他们最不可能被治疗。而我们的研究结果表明，年轻患者拥有很强的免疫系统，抗病毒治疗的免疫应答也更好,也更有可能清除病毒，所以，及早接受治疗对他们反而更好。”
       研究中心的执行董事Judith教授说：“这个发现可能改变新加坡甚至全世界乙肝患者的治疗方式。”
文章编译自：Earlier Treatment for Young Patients With Chronic Hepatitis B More Effective in Clearing Virus  ScienceDaily ;2012;Sep;6