拉米耐药改恩替的问题

liusddyxz

有点高深，不是很明白，意思是不是还是要吃拉米+阿德好，我父新吃二片恩替已一个多星期了，我买了一个月的量，现在换拉米+阿德可以吗？还是吃完恩替一个月后再换呢？再次感谢411老师的指导。

一定抗病毒

换之前就要想好，又不是初始抗病毒治疗了，建议抓紧找专业医生综合分析，长远计划安排吧！祝好运！

蜉蝣草

可以考虑两颗恩替加一粒阿德,好像更安全.不过经济是个问题.同意楼上,找专家分析一下更好.其实不管什么方案,都有风险的,吃药也有风险阿,我们只是根据自己的情况选一个罢了.

zyo833

liusddyxz

经检测YMDD，结果为HBV YMDD突变型（YIDD），是否证明拉米已耐药。根据骆抗先教授的微博介绍，已吃恩替每天2片一个月了，我父亲觉得吃后有身体疲惫的感觉，我想换为拉米+阿德。请各位老师赐教。

liusddyxz

也到医院看过医生，只是觉得个别医生医术及责任心实在是不敢相信，为父亲身体着想，不敢将希望寄拖在一些医生身上，因此，在此处不断学习，希望父亲病情能稳定。

liusddyxz

附骆老微博肉容，关于拉米耐药。

核苷类药能迅速降低病毒复制，从而使炎症缓解、病情恢复。几乎所有规范服药的患者都能有效。但核苷类药必需长期服药，长期服药就有可能耐药。当前由于种种原因，耐药仍是一个十分严峻的问题，主要是拉米夫定耐药。

我曾经写过一系列关于耐药预防和治疗的博文，还在经常回答网友的同样问题。看来要普及相关知识还有相当难度，似有必要将一些要点予以重复。

为什么核苷类药必需长期治疗？

核苷类药治疗只能抑制病毒复制到不能检出的水平，对肝细胞里的病毒 “祖宗”cccDNA没有影响。cccDNA几乎与肝细胞共存亡，而肝细胞又是比较长寿的细胞，只是因为治疗后病毒复制水平非常低，不足以补充随衰老肝细胞一起消失的病毒，肝内病毒才能明显减少。如果停药，肝内病毒又会活跃复制，引起病毒反弹，从而使肝炎复发，因此必需长期服药。“小三阳”肝炎容易复发，疗程要比“大三阳”肝炎长，肝硬化患者可能要终生服药。

长期治疗是核苷类药的必需，即使最强效的药物也有同样的特性。

长期治疗必定会耐药吗？

当前在发达国家主要用两种一线核苷类药：恩替卡韦和替诺福韦。因为药效很强，能迅速抑制病毒复制到极低水平。耐药是病毒变异，变异必需在病毒复制中才能发生，既然病毒复制非常的少，自然耐药率就非常的低了。

我国还是发展中国家，两种一线药物很贵，替诺福韦还没有在境内上市。广大乙肝患者主要用的还是中低档药物，抑制病毒复制的药效比一线药要低很多，发生耐药的可能性自然要高很多。

然而，绝大多数耐药是可以预防的。以前只有一种拉米夫定，耐药的很多；近4年中，在我门诊长期随访治疗的患者发生耐药的只有10余人。

关键的问题是治疗不规范，医生有知识和经验的缺欠、以及市场经济的负面影响。要改变现状，寄希望于医改，不按照《乙肝指南》的治疗方案不能报销，自然治疗就规范了。当前可能必需患者自己了解一些必要的知识。

重在预防，预防耐药的要点是什么？

首先，要防止耐药，在开始服用核苷类药的头6～12个月，必需把病毒水平降低到极限（检测限的底线，叫做“病毒转阴”）。这是最先要做到的，在一年前写的博文中称之为“第一原则”。从国际文献的报告和自己经验的积累，知道这一原则只是最基本的，只能称之为“基本原则”。

临床常规当前还只能检出1毫升血清中1000或500拷贝以上的病毒，所谓“病毒转阴”其实还有不少病毒在复制，当然还有发生耐药的可能性。如果第一年都用强效的一线药；对“小三阳”和肝硬化需要较长时期治疗，服一线药就得多几年。这样，以后换用中低档药物的更长期间中，耐药发生可能会更少。

其次，耐药发生最多的是服拉米夫定，而拉米夫定耐药同时会引起对替比夫定、甚至对恩替卡韦的交叉耐药；拉米夫定耐药后还使服阿德福韦的耐药易于发生，所以必需防止拉米夫定耐药。

初用拉米夫定一年的耐药率是20%，如果与阿德福韦合用，耐药率会降低到十分之一。所以拉米夫定决不用单药，这是预防耐药的第二要点。

亡羊补牢，拉米夫定耐药如何补救？

拉米夫定耐药最有效的办法是换用替诺福韦，但在当前还只有很少数人能做到。

如果原来用的是拉米夫定单药，发现较早，反弹的病毒水平还较低，可以加上阿德福韦，以后发生阿德福韦耐药的很少。

如果在与阿德福韦合用中发生了拉米夫定耐药、或者拉米夫定单用而发现耐药较晚，病毒反弹水平已经较高，就应该换用恩替卡韦。

规范用药恩替卡韦需要每天2片。起初为减省药费只用1片、加阿德福韦1片，少数有效。近来发现合用时间较长，大都发生恩替卡韦耐药，实在得不偿失。

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liusddyxz

再上骆老微博内容
浅谈耐药治疗  三、拉米夫定与阿德福韦、或与恩替卡韦双耐药(2010-10-10 12:26:28)转载▼标签： 核苷类药耐药拉米夫定阿德福韦恩替卡韦健康 分类： 乙型肝炎  
新浪网友：我05年开始服拉米，一年后病毒反弹到7次方，检查M204V/I变异， 06改用阿德福韦，开始有效，一年病毒又反弹到6次方，检查N236T和A181V变异，07年联用拉米和阿德福韦，DNA缓慢下降，但降到10的3次方后就再也降不下去了。

道源先生：03年大三阳用拉米夫定，有效。06年停药3个月反弹，成1、5阳。换博路定2年半，至08年8月HBV DNA转阴，继续服博路定08年12月病毒反弹6次方，加服代丁，09年4月病毒3次方，5月5次方。耐药试验总共有3个位点变异：M204V(+)/而 I(−)、L 180M(+)、S202G(+)。

乙肝病毒用它的反转录酶来进行复制，反转录酶是由一串氨基酸组成的。核苷类药能够改变反转录酶氨基酸序列中的某一特定位点，从而抑制病毒复制。因为病毒改变了这一位点（病毒变异），它就不能再被核苷类药作用了，这就是耐药。

耐药试验报告的数字是变异氨基酸的位点，英文字母是代表某一氨基酸的符号，数字前面的是原来的氨基酸，后面的是改变了的氨基酸。拉米夫定的主要耐药位点在204位，氨基酸M变成V或I；辅助耐药位点在180，氨基酸L变成M（道源先生还有一个辅助位点变异，更不重要，所以没有写出来）。阿德福韦的耐药位点是N236T和A181V。恩替卡韦必需先有拉米夫定的204和180两个位点变异，然后才会有它自己的202、或250、或184中的1个位点变异，就完全耐药了。

上面2个案例分别是拉米夫定和阿德福韦、拉米夫定和恩替卡韦的双耐药。

拉米夫定和阿德福韦联合治疗还会耐药吗？

如果拉米夫定单药治疗，每年的耐药率约以20%递升。阿德福韦单药治疗“大三阳”肝炎，1～5年的耐药率逐年累计0、1.6%、3%、8%、12%；治疗“小三阳”肝炎，逐年累计0、3%、11%、18%、29%的患者耐药。

如果拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，第1和第2年发生阿德福韦耐药的分别有18%和25%的患者。

如果在拉米夫定和阿德福韦都没有发生耐药前就联合治疗，那样拉米夫定的耐药率由每年的20%降低到2%；阿德福韦几乎不会发生耐药。

如果拉米夫定耐药后加用阿德福韦，1～3年阿德福韦的耐药率逐年累计是3.2%、8.8%和18%。

所以，拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，发生双耐药的很多；即使加用阿德福韦，时间长了，双耐药的也有不少。

选择核苷类药的患者，要重视第一年用药选择，千万别让拉米夫定耐药！！！

拉米夫定和阿德福韦都耐药了怎么办？

发生双重耐药是很不幸的，办法也不多。

最好的方法当然是用恩替卡韦加替诺福韦联合治疗，但当前能用得起、和用得上的大概只能是很少数患者。

如果病毒水平还不很高，可以先用恩替卡韦双倍剂量（每天1毫克），在6个月内使病毒转阴，然后继续用拉米夫定加阿德福韦联合。

用核苷类药的患者要绝对避免耐药不敢保证，如果能把住前面博文说的“第一原则”，继续计划用药，耐药的发生总是很少数。再能定期（第一年每3个月、病毒转阴后每6个月）检查，即使耐药了，病毒水平还不太高，肝功还正常，总还有些办法。

如果不定期检查，发现时病毒水平已经很高。甚至转氨酶也升高了，那你只好用恩替卡韦加替诺福韦联合治疗了，也许6个月你还能承受，等病毒转阴了，再继续用拉米夫定加阿德福韦就可以了。

既然拉米夫定和阿德福韦都耐药了，再用这两种药还有用吗？

拉米夫定和阿德福韦双重耐药，在用上述的强力治疗，病毒转阴后，可以继续用拉米夫定加阿德福韦联合治疗。这两种药都已经耐药了，联合起来还有用吗？

如果你的血清病毒水平是6次方，即每毫升血液中的病毒有几百万拷贝。一个人的血液相当于体重的7%，如果你有70公斤，就有4900毫升的血液，就有4,900,000,000病毒拷贝、是个天文数字的拷贝数。这些病毒也是一个社会，有各种不同的群体，也就是说：对拉米夫定耐药的是一群，对阿德福韦耐药的是另外的一群。

所以，拉米夫定可以抑制阿德福韦耐药的一群病毒；阿德福韦可以抑制拉米夫定耐药的一群病毒，用两种不会交叉耐药的药物，分别去控制另一种耐药的病毒。但这只能在病毒数量不多的情况才可以，如果数量太多，必需先用强力的药物（双倍剂量的恩替卡韦）先把病毒复制控制下来。

拉米夫定耐药换恩替卡韦怎么还会耐药？

拉米夫定和恩替卡韦同是核苷，有交叉耐药性。因恩替卡韦的抗病毒活性是拉米夫定的100倍，换药后的短期内可能降低病毒水平，如果继续用改服恩替卡韦治疗，耐药病毒株会越来越多，病毒水平当然会反弹。

初用核苷类药，如果就用恩替卡韦，几年也很少耐药。如果拉米夫定耐药后改服恩替卡韦，即使用加倍剂量，对耐药病毒株的抗病毒活性也只有对野毒株（即没有耐药的病毒株）的十分之一，在大多数患者还是有效的。

在拉米夫定发生耐药时，经常加用阿德福韦，因为阿德福韦是核苷酸，与作为核苷的拉米夫定不交叉耐药，如果耐药病毒株水平不很高，都会有效。

如果耐药病毒株水平很高，阿德福韦的抗病毒活性最低，就很难有效。这时需要用加倍剂量的恩替卡韦。

因为恩替卡韦对耐药病毒株的抗病毒活性只有对野毒株的十分之一，于是在人体的病毒群体中，野毒株逐渐被清除，而被清除掉的耐药毒株只有野毒株的十分之一，耐药毒株逐渐占了优势，恩替卡韦终于又耐药了。所以在前面的博文中提出：恩替卡韦1毫克用6个月，病毒转阴了就要换拉米夫定加阿德福韦。

如果6个月后还继续用下去，在拉米夫定的耐药位点（204V/I和180M）之外，还会增加恩替卡韦本身的1个耐药位点（202 I、250V或184G），治疗就更困难了。

拉米夫定和恩替卡韦都耐药了怎么办？

拉米夫定和恩替卡韦都耐药了，如果你发现早，病毒水平还不很高，可以试用拉米夫定1片加阿德福韦2片。因为阿德福韦抗病毒活性弱，需要加倍剂量，你不必顾虑阿德福韦的肾毒性，过去没有替诺福韦，西方国家的医生就是这样用的，我一直到现在，也是这样用，只要每3个月，定期检查肾功，一般年轻肾功正常的患者不会有问题。等到病毒转阴，就把阿德福韦减少1片就行了。

如果你拉米夫定和恩替卡韦都耐药，病毒反弹已经很高，那只能用恩替卡韦和替诺福韦各1片，6个月病毒转阴后再改回拉米夫定加阿德福韦。  

三毛坨

应该加阿德（拉米+阿德一起服用

肝胆相照牛