作者：佚名 文章来源：中国医学论坛报 点击数：637 更新时间：2012-3-16
【编者按】尽管治疗药物和治疗策略不断进步，但目前我国在慢性乙肝（CHB）治疗领域，仍存在很多不尽如人意之处，也存在很多热点和争论。
乙肝疫苗接种计划虽已使我国乙型肝炎病毒（HBV）感染率显著降低，但中国目前仍为乙肝中度高发国家，据估计，我国现有乙肝表面抗原（HBsAg）携带者约9300万人，CHB患者2000多万例。也就是说，中国仍有庞大的CHB患者群体。
同时，中国的核苷经治患者群体极为庞大，不容忽视。在第二种核苷类抗HBV药物上市前，作为中国最早上市的核苷类药物，拉米夫定（LAM，贺普丁）在中国已有6年的应用经验，接受LAM治疗的患者数百万。这类患者后续如何治疗，一直为我国肝病专家所关注。
经济承受力是影响治疗依从性的重要因素。中国是欠发达国家，人均可支配收入有限。调查显示，我国65.5%患者每月能承担的抗HBV治疗药物费用仅为500~1000元。从长期治疗的角度，选择经济负担小、疗效好的药物对改善患者依从性极为重要。因此，在刚刚结束的亚太肝脏研究学会（APASL）2012年会上，修订后的亚太乙肝防治指南仍明确提出，“在亚太地区，药物成本也是初始药物选择的一个考虑因素”。
耐药、应答不佳仍是乙肝治疗领域备受关注的热点。选择怎样的治疗策略使患者获益最大化，是乙肝领域专家孜孜追求的目标。优化治疗策略是指根据患者个体情况[包括基线病毒载量、基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、依从性、既往治疗史、经济情况等]，选择最合适的治疗方案。同时，根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以达到更佳的长期治疗疗效。临床实践已经证实，优化治疗是达到乙肝长期治疗目标的有效策略。因此，中国2010版《慢性乙型肝炎防治指南》明确推荐，对CHB患者选择优化治疗策略。
在这里，我们汇集了参加APASL 2012年会的多位中国专家对中国CHB治疗现状和策略的观点。在刚刚过去的2011年，众多关于优化治疗的研究发表，APASL 2012年会上也发布了不少新的研究数据，文章也将选取有代表性的研究进行介绍。
专家视点
热点词1：中国特点 （王豪 张欣欣)
北京大学人民医院王豪教授认为，全国有超过9000万例HBV感染者，需要进行抗病毒治疗的人群非常庞大，治疗史复杂。经过近十年来的乙肝抗病毒治疗后，经治人群庞大，包括曾用过干扰素、LAM、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）等。经治患者的增多为下一步的抗乙肝病毒治疗带来了一定的困难。其次，中国很多地方依然是比较贫穷的，虽然需要抗病毒治疗，但是其经济能力又难以承受昂贵的治疗费用。此外，中国乙肝肝硬化的病人较多，他们需要长期接受有效的抗乙肝病毒治疗。
上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣教授指出，中国大部分HBV感染者是母婴垂直传播，存在免疫耐受期，因此病毒载量往往比较高。也有研究发现，乙肝e抗原（HBeAg）阳性患者，其血清HBV DNA载量大于107 copies/ml的比例在70%~80%以上；另外，由于母婴垂直传播的免疫耐受状态，患者的治疗相对比较困难，疗效比较差。
热点词2：适合国情 （王贵强 谢青）
北京大学第一医院王贵强教授认为，临床医生在选择抗HBV药物时，应考虑循证医学证据、经济因素、药物成本、安全性等多方面因素。最近更新的APASL指南较明确推荐强效低耐药的药物，但是也没有排斥LAM、ADV、LdT这类药物作为CHB的治疗选择。客观的说，在我们国家，像LAM这类药物的使用量还是很大的，其原因有多方面。除了经济方面的原因外，该药物的安全性也值得肯定，且通过合理的优化治疗方案可能进一步提高治疗效果。王贵强教授还指出，不同的人群可能要区别对待，对于经济条件相对较差的病人，已有研究数据表明，可通过优化治疗方案来提高经典、常用药物的疗效，降低耐药的发生。
上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授指出，在我国，对于经济条件好的患者，在选择抗病毒治疗，尤其是口服药治疗时，会选择抗病毒作用强、耐药率低的药物。但在临床上确实会碰到相当多的病人由于各种原因无法承担费用较高的药物。目前，我国仍有相当一部分病人接受LAM治疗。
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| 北大人民医院——王豪教授 | 上海交通大学——张欣欣 | 北大第一医院——王贵强 | 上海交通大学——谢青 |
热点词3：优化治疗 （窦晓光 张欣欣 侯金林）
中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授指出，之所以要提出优化治疗的概念，主要是因为每个患者对于药物的反应性不同，目前抗病毒治疗的疗效不够理想。优化治疗是一种理念，并不仅仅是选择哪种药物那么简单，对所有的药物治疗方案均要进行优化。
张欣欣教授认为，现有循证医学证据还不充足，过去的路线图概念都是对初治患者而言。但对于既往应答不佳，或者曾出现耐药，或者既往治疗史不详的经治患者，在治疗前应评估病毒基因变异情况。如果检测到耐药变异株或存在耐药病史，初始治疗就应考虑联合治疗方案。如果未发现变异，且之前应答情况较好，可以考虑应用原来药物继续单药治疗，当然同时应加强对这类患者的监测。对于这类患者来说，是否一定要等到6个月才考虑加药或换药，或者是否需要“节点前移”？例如，若在治疗3个月时应答不佳、HBV DNA下降不明显，是不是就应考虑优化治疗或联合其他药物治疗？这些问题都有待更多研究来解答。
南方医科大学附属南方医院侯金林教授表示，EFFORT研究结果初步证实，可以通过优化治疗方案来提高抗病毒治疗药物的疗效以及减少耐药风险，使得优化治疗从一个概念性假说变成为确实的成果。
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| 中国医科大学——窦晓光 | 南方医科大学——侯金林 | 复旦大学——张文宏 |
热点词4：指南更新要点 （张文宏）
上海复旦大学附属华山医院张文宏教授称，新指南有步骤地进行了一些修改。如药物推荐，倾向于选择强效和高基因屏障的药物，对此指南用了“prefer（倾向于）”一词，意思是在有条件的情况下可以选择这2种药物，但临床医生不会因此而拒绝使用其他药物。因为指南还指出，在具体应用过程中必须结合患者实际情况及所在国家的具体情况。因此，其他药物都作为推荐而列出来，包括干扰素、ADV、LAM和LdT等。在新指南讨论中，部分专家（如Lok教授）认为在亚洲大部分国家和地区，替诺福韦（TDF）毕竟没有上市，因此，虽然新指南推荐首选高效、高基因屏障的药物，但事实上还要根据自己国家的情况来理解。张文宏教授指出，亚洲地区有其特殊情况，如存在经济问题，LAM经治患者较多，有些患者在初治时就已经耐药。另外，存在相当大一部分的特殊人群，如计划将来妊娠的患者等。
关于新指南强调的治疗过程中监测问题，张文宏教授指出，长期治疗都会引发较高的耐药率，使用不同药物都需要进行监测，只是对低基因屏障药物的治疗监测要更加频繁。优化治疗是使用低基因屏障药物时所必须做的，且得到循证医学证据支持。优化治疗的目的是防止耐药发生。耐药一旦发生疗效就会很差，HBeAg血清学转换率也会很低，所以优化治疗也是为了提高疗效。提高疗效主要体现在药物能够阻止因病毒未被抑制而引起的组织学进展，这一点在4006研究中已得到充分证实。总之，优化治疗可以进一步提高低基因屏障药物的整体疗效。
张文宏教授还谈到了指南对经治患者的推荐，他说，经治患者是一个非常复杂的群体，目前相关的循证医学证据也不是特别丰富，因此在这次指南中未对此进行重点阐述。但经治患者的治疗是不能回避的，对曾发生耐药的经治患者，我们比较多地选择初始联合治疗；对未发生耐药的经治患者，可以尝试强效高基因屏障药物。是联合方案好，还是强效的高基因屏障药物好，现在的证据还不充分。当然，有证据提示发生耐药的经治患者如果采用联合治疗，疗效会比较好；而对未发生耐药的经治患者，采用的治疗方式与基线病毒载量有关，对病毒载量较高的经治患者采取联合治疗，其发生耐药和不完全应答的概率更低。对肝硬化患者，指南提出，如果肝硬化患者HBV DNA载量非常低（<104 IU/ml），不一定需要治疗。原因在于，高病毒载量肝硬化患者接受抗病毒治疗的获益会更大，而低病毒载量肝硬化患者接受抗病毒治疗，从统计学的角度看不出短期获益或者说循证医学证据尚不充足。当然，指南不推荐并不代表不可以做，只是还需要更多证据。药物选择上，对肝硬化患者来说，如果使用低耐药基因屏障药物，联合治疗可能是一个比较重要的方法；如果选择单药治疗，在治疗过程中应密切监测，因为一旦出现病毒复燃，导致的后果难以补救。
APASL 2012年会研究速递
核苷类似物应答不佳情况调查
该研究为一项多中心、开放标签研究，纳入国内13家中心300例HBeAg阳性CHB患者，按1：1：1分入LAM、ETV、LdT治疗组，分别给予前述单一药物治疗24周。并对其中29例基线HBV DNA＞107 copies/ml的患者（LAM、ETV和LdT组分别有8、11、10例）进行前12周病毒动力学研究。
结果显示，LAM、ETV、LdT治疗组患者基线HBV DNA水平相当，分别为8.21、8.05和8.42 log10 copies/ml。24周时，各组HBV DNA＜300 copies/ml患者比例相当，分别为20.29%、33.96%和33.96%（P=0.07），HBV DNA＞1000 copies/ml的比例亦类似，分别为66.67%、50.94%和47.06%（P=0.08）。病毒动力学研究显示，不同治疗对感染细胞产生病毒的抑制效率、病毒学清除率、游离病毒清除率无显著差异。
图1 各组核苷酸药物的24周时应答不佳率均高于50%
该研究提示，不同药物（包括ETV、Ldt、LAM）24周应答不佳的比例都较高（图1），即使采用ETV治疗也有超过60%的应答不佳率。对应答不佳患者应考虑给予干预。三种核苷类似物的早期病毒动力学没有统计学差异。
LAM联合ADV用于HBeAg阴性CHB初治患者
该项研究纳入60例患者（男性39例），基线时HBV DNA＞4 log copies/ml，ALT＞2倍正常上限（ULN）。41例（68.3%）有肝硬化。基线ALT中位水平为92 IU/L ，中位HBV DNA 为 6.4 log copies/ml。给予LAM 100 mg 联合 ADV 10 mg治疗，并随访24月。每月评估肝肾功能，每3~6个月检测患者乙肝表面抗原（HBsAg）、抗HBs 抗体和 HBV DNA水平以评估其生化、血清学和病毒学应答情况。
结果显示，治疗1年和2年后，生化应答率（ALT复常率）分别为78.3% 和 96.7%，病毒学应答率分别为85%和100%。1例患者治疗3年后发生HBsAg消失。这一研究提示，初始联合治疗对HBeAg阴性CHB（包括肝硬化）患者安全有效，可达到病毒学和生化学应答。
ADV 2年治疗CHB患者的肾脏安全性
该研究纳入2项中国多中心研究的共1013例CHB患者，这些患者接受ADV 10 mg /d治疗104周。肾脏毒性定义为连续2次检测显示血肌酐水平较基线升高≥0.5 mg/dl或血磷水平低于1.5 mg/dl。
结果显示，104周时，患者血肌酐水平较基线无显著变化。3例患者发生血肌酐1度升高（1例为80周时，2例是104周时）。大部分患者在2年治疗期间血磷水平正常，104周时，患者血磷水平较基线下降0.09 mg/dl。16例患者报告了1或2级血磷下降，其中5例在基线时水平就较低，无确切证实表明其血磷水平降至1.5 mg/dl以下。全部患者未见肾脏严重副作用发生，也无患者需要调整治疗剂量。
这项研究提示，对于中国患者，ADV（10 mg/d）治疗2年不会导致明显的肾毒性，患者耐受良好。
中国CHB患者核苷类似物治疗依从性调查
治疗依从性是避免耐药和获得满意疗效必不可少的因素。在本次APASL 2012年会上，第三军医大学西南医院报告了一项对中国CHB患者应用核苷类似物治疗的依从性的调查。
研究通过问卷形式对就诊于综合性医院的1108例患者进行了调查。结果显示，30.1%的患者曾发生不依从治疗。患者对治疗的依从性与年龄、性别、基线HBV DNA水平无关。应用不同方案治疗的患者不同程度面对依从性不佳问题，LAM、 ADV、 LdT、ETV、LAM+ADV 和LdT+ADV 治疗组患者不依从比例分别为 31.5%、35.6%、26.3%、 25% 和28.9%。漏服药物的常见原因如下：药吃完了（37.7%），无力承担药费（23.3%），症状无改善或对疗效缺乏信任（2.1%），听从他人建议（包括专家、全科医生、其他患者、网络信息等）（4.8%），太忙忘记服药（16.4%），其他（15.8%）。该项研究提示，中国CHB患者口服核苷类似物抗病毒治疗的依从性仍较差。
2011年乙肝研究回顾
早期联合提高病毒学应答率
2011年《临床胃肠病学杂志》（J Clin Gastroenterol 2011，45:900）发表的一项多中心研究显示，早期联合治疗可提高CHB患者的完全病毒学应答率（CVS）。
该研究连续纳入来自北卡罗来纳州3个临床中心的109例CHB初始治疗失败的患者。所有患者在2004年8月至2009年8月间接受联合治疗，初始治疗失败的原因为：对抗病毒药物耐药（AVR，29例）、部分应答（PR，60例）、其他（20例）。应用的药物包括了LAM 、ADV、LdT、ETV、TDF 和恩曲他滨 （FTC）。CVS定义为HBV DNA <100 IU/ml，即不可测。
结果显示，纳入研究的患者99%为亚裔，82%为治疗失败患者（AVR或PR）。联合治疗的中位持续时间为21个月，77%的患者在6个月的联合治疗后达到CVS，其中ETV+TDF组的完全病毒学应答率为80% ，基于TDF的联合治疗（包括与LAM或 FTC或LdT联合）组的完全病毒学应答率为76%, ETV+ADV完全病毒学应答率为75%，ADV联合LAM或LdT组完全病毒学应答率为 69%。各组的CVS率无显著差异（P=0.86）。在全部患者中，部分应答和耐药患者最终达到CVS 的比例均等，分别为72% 和74%。
总之，109例经治患者经联合治疗后获得了较高的CVS，以ETV为基础和TDF为基础的方案最终的CVS无差异，因AVR或PR接受联合治疗的患者最终CVS亦无差异。
联合治疗的肾脏安全性良好
2011年发表在《国际肝病》（Liver International）的一项希腊研究显示，LAM加ADV长期治疗不降低HBeAg阴性CHB患者的肌酐清除率。
该研究纳入46例HBeAg阴性LAM耐药的CHB患者，给予LAM加ADV联合治疗至90周。以估计的肌酐清除率（eCCR）为肾功能评估指标，未治疗的非活动性HBV携带者作为对照组。
图2 联合治疗组与对照组肾功能下降趋势相似
结果显示，39例（85%）患者平均治疗37 个月后，血清HBV DNA达到检测下限。3例 （6.5%）患者出现病毒学突破。2例患者出现ADV耐药。随访结束时，患者eCCR从平均水平为95 ml/min显著下降至83 ml/min（P=0.003），其中16%的患者eCCR下降超过30%。同时，对照组患者eCCR从平均水平为108 ml/min显著下降至96 ml/min（P=0.003），变化趋势与治疗组类似（图2）。多因素回归分析显示，年龄、基线eCCR水平是eCCR降低的独立预测因素。
该研究表明，联合治疗并非LAM耐药的HBeAg阴性CHB患者肾功能损伤的独立预测因素。基线年龄和肌酐清除率是肾功能恶化的唯一的独立预测因素。
小结
伴随着APASL年会的召开，亚太乙肝防治指南更新，对于抗病毒治疗给出了新的推荐。中国的广大临床医生应在吸收国际前沿进展的同时，看到我国患者的特殊性，在临床治疗时秉着循证科学的态度选择适宜国情、适合患者病情的治疗方式。
会上发布的新研究、既往研究以及在中国多年的临床实践均充分验证了LAM治疗的安全性，以及LAM联合ADV治疗的有效性，未来对优化治疗方案的更多探索有望提高这类药物的疗效，减少耐药发生风险。
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发表于 2012-4-19 17:39
