APASL 2012 第22届亚太肝病学会 乙肝治疗指南

雁过留声

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(5)：治疗药物和策略

  

　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐既往没有用核苷(酸)类药物治疗的初治患者可以使用普通干扰素、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦、替比夫定或拉米夫定；胸腺肽α也可以应用。恩替卡韦或替诺福韦可以作为首选的核苷(酸)类药物。药物的选择应考虑到疗程、花费、药物的抗病毒作用及其不良反应。
　　从亚太指南的推荐中可以看出，对于既往没有用核苷(酸)类药物治疗的初治患者，指南并没有推荐一开始就联合用药。这是我非常赞成的。在这次会议上，我国的贾继东教授还专门做了一个有关联合治疗的报告。贾教授用了许多数字说明，目前看来联合治疗并没有特别的优势。
　　但对于这次会议的药物推荐，我也有两点不同意见。
　　首先是胸腺肽α的应用问题。我比较赞成我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中对胸腺肽α的建议：“免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受IFN或核苷(酸)类药物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月。”从我国的指南中可以看出，胸腺肽α对乙肝的疗效并不确切，也缺乏特异性，只有“不能耐受或不愿接受”干扰素或核苷(酸)类药物的患者，而且要有条件（主要指经济条件，因为药物较贵）方可使用。由此可见，胸腺肽α治疗并不是一种好的治疗选择。
　　第二，尽管恩替卡韦或替诺福韦的抗病毒作用很强，且耐药率很低，但并不是所有患者都可以作为首选，尤其是在我国：①替诺福韦在我国还没有正式上市，且价格较贵，尚未纳入我国的医疗保险。②未生育的女性若首先选择恩替卡韦，如果在希望生育时尚不能停药，换用拉米夫定或替比夫定有一定的耐药风险，只有换用替诺福韦比较安全；如果她们首先选择阿德福韦，则以后生育时选择的范围就会更大。阿德福韦与拉米夫定和替比夫定无交叉耐药性，生育时可以换用拉米夫定或替比夫定；替诺福韦与阿德福韦属于同类药物，且抗病毒作用强于阿德福韦，因此生育时也可换用替诺福韦。而且，在我们以往对贺维力的研究中发现，女性和体重小于70公斤的患者阿德福韦的疗效较好，治疗1年HBV DNA阴转率可达到60%～70%。这些年来，我对未生育的女性大多首选阿德福韦治疗，效果大多很好，而且价格也便宜得多，为何一定要首选恩替卡韦或替诺福韦呢？③对于HBV DNA较低的患者也不一定都要首选恩替卡韦或替诺福韦。





亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(6)：治疗期间的监测

  
　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐：治疗期间至少每3个月检测一次ALT、HBeAg和HBV DNA；服用替诺福韦或阿德福韦的病人应该监测肾功能；治疗期间应注意询问患者有无肌肉症状(肌无力、肌痛等)，特别是服用替比夫定者；干扰素治疗的患者应注意监测血细胞和其他不良反应。
　　治疗期间的监测是非常重要的。许多患者以为达到HBV DNA转阴和ALT正常后就万事大吉了。一些患者对我说：“每次查肝功能和HBV DNA都正常，能不能不检查了呀？”上周，一位病人每次只查肝功能，我给她一检查，发现HBV DNA已经反弹超过10的6次方了。她大吃一惊，说“我以为只要肝功能正常就没事了，所以有1年没有查HBV DNA了。”其实，HBV DNA是抗病毒治疗过程中非常重要的监测指标。治疗初期，如果HBV DNA逐渐下降到检测不出，说明药物有效；如果下降不满意，说明药物疗效欠佳，可能需要改变治疗。HBV DNA检测不出来以后，还要每3个月检测一次，因为长期服用核苷(酸)类药物有可能发生耐药，HBV DNA升高是耐药后最先出现的指标，如果不定期复查HBV DNA，很难早期发现耐药。HBeAg和HBsAg也应该监测，但我认为，如果服用核苷(酸)类药物，这两项指标不用3个月检查一次。因为服用核苷(酸)类药物治疗5年，只有1/4的患者发生HBeAg血清学转换。核苷(酸)类药物的治疗是长期的，即使发生HBeAg血清学转换，也要继续巩固治疗1年以上，因此6个月查一次HBeAg足以。服用核苷(酸)类药物的患者，HBsAg转阴者更少，更需要长期治疗，因此1年查一次即可。但使用干扰素治疗的患者，可以每3个月检查一次。
　　治疗期间不良反应的监测也是很重要的。我们不能只顾治病，忽视了不良反应，因为有些不良反应也有可能造成较严重的后果的。最近我刚刚收到一位来自河南洛阳患者的来信，他服用阿德福韦4-5年了，只在最近查了一次肾功能，发现血清肌酐比正常人上升了一倍，肾功能已经发生明显的损害。其实，阿德福韦和替诺福韦的肾损害一般是很轻的，如果早些发现，调整药物剂量或调整治疗药物对病人的健康不会有明显的影响。我的一位病人，因为有肾损害，改为两天服用一次阿德福韦，现在治疗5年了，肾功能、肝功能和HBV DNA都在正常范围。其实，亚太地区指南说得还不够全面，服用阿德福韦和替诺福韦期间监测血磷比监测肾功能更重要。血磷下降往往发生在肾功能异常之前，发现血磷降低后，及时补磷治疗，有利于减轻肾损害。韩国的一位病人，发现血磷降低和骨质疏松后，经过补磷治疗，阿德福韦照常服用4年之久，肾功能一直正常。根据我的经验，肾功能和血磷的监测，6个月一次就可以了，不必每3个月检查一次。但服用替比夫定的患者每3个月至少检查一次CK，因为替比夫定引起的肌病要比阿德福韦肾损害发展得快，而且严重。治疗期间，如果患者出现肌无力、肌痛等症状，也要及时检查CK，必要时还应该进行肌红蛋白、乳酸等其他检查。相比之下，拉米夫定和恩替卡韦的不良反应较少，较安全。
　　干扰素的不良反应是较多的。由于干扰素上市时间较早，在临床应用时间较长，大家都有了较多的了解。我在这里就不多说了。




亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(7)：干扰素和胸腺肽α的疗程


  　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐干扰素的疗程为：

• 普通干扰素a：HBeAg阳性的患者为4～6个月，HBeAg阴性的患者疗程至少1年；
• 聚乙二醇干扰素：疗程为1年；
• 胸腺肽α1：疗程为6个月。
  

　　亚太地区乙型肝炎治疗指南所推荐的干扰素疗程均比我国的《慢性乙型肝炎防治指南》短一些。我国的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐：

• 普通干扰素a：HBeAg阳性的患者一般疗程为6个月，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长；HBeAg阴性的患者疗程至少1年；
• 聚乙二醇干扰素：HBeAg阳性患者的疗程为1年，HBeAg阴性患者的疗程至少1年。
  

　　我国的《慢性乙型肝炎防治指南》没有推荐胸腺肽α1的疗程。
　　我认为我国的《慢性乙型肝炎防治指南》所推荐的疗程是合适的。我国的慢性乙型肝炎病毒感染者感染的病毒基因型多为C型和B型，干扰素的疗效较A型和D型的感染者差，干扰素的疗程如果少于1年，效果很差，还不如不用。但我也不同意我国一些医生把干扰素的疗程过度延长。像我前面一文所举的例子那样，导致干扰素治疗3年停药后仍失败的结果。
　　一般来讲，干扰素治疗3～6个月，如果HBV DNA阴转，HBeAg血清学转换，再巩固治疗6个月后，即可以停药；如果治疗3～6个月，HBV DNA阴转，而未发生HBeAg血清学转换，则可适当把疗程延长至1年半；如果治疗3～6个月，HBV DNA下降不满意，继续治疗很难达到较好的疗效，应该停止干扰素的治疗，改用口服核苷(酸)类药物。
　　对待HBsAg阴转也是一样的。如果在治疗过程中，HBsAg逐渐下降，治疗1年时，使用罗氏或雅培公司的试剂进行HBsAg的检测其定量值已经降到<250 IU/ml，则可以考虑适当延长疗程；如果治疗1年时，HBsAg的定量值仍然很高，延长疗程后HBsAg转阴的可能性很少，不建议继续延长疗程。





亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(8)：口服抗病毒药的停药问题


标签： 乙型肝炎  抗病毒治疗  核苷(酸)类药物  停药标准  分类： 乙型肝炎 2012-03-14 21:08
  　　亚太地区乙型肝炎治疗新版指南明确了口服抗病毒药物的停药标准。对于HBeAg 阳性患者，当证实至少持续12 个月出现HBeAg 血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药；对于HBeAg 阴性患者，如果HBV 表面抗原（HBsAg）仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2 年并间隔至少6 个月的3 个不同时间点检测不出HBV DNA ，可以考虑停药。这个停药标准和我国的《慢性乙型肝炎防治指南》有些相似，但没有像我国的指南那样明确HBeAg阳性患者的疗程至少要2年以上。
　　在口服抗病毒药的停药标准这个问题上，我想提醒大家，不要忽视停药标准中的“至少”二字。许多患者只看到“2年”，却没有看到“至少”二字，以为吃两年药就可以停药。这是错误的。许多患者只看到“持续12 个月出现HBeAg 血清学转换伴HBV DNA检测不出”，也忘记看前面的“至少”二字。其实，口服抗病毒药的疗程是越长越好，疗程越长，停药后反弹的越少，制订指南的专家们一致认为，应该尽量鼓励患者延长治疗时间，尤其是老年患者或以往肝病比较严重的患者最好终生服药。
　　第二，对于HBeAg阳性的患者，不要以为HBeAg血清学转换发生得较早，就一定能够早停药。根据我的临床经验，治疗前用雅培公司或罗氏公司的试剂盒进行HBeAg的定量检测是非常重要的。如果治疗前HBeAg的定量值很高(上百或上千)，治疗后下降很快，且在治疗2年内就发生了HBeAg血清学转换，这样的患者停药后很少反弹。如果治疗前HBeAg定量值很低(几十或更低)，这类患者即使在治疗后很快发生HBeAg血清学转换，停药后也容易反弹。这是因为这类患者体内的病毒实际上有一部分是发生了前C区变异的，所以前生的HBeAg很少，因此这些患者的疗程也应该和HBeAg阴性的患者一样，应该适当延长。
　　第三，随着口服抗病毒药在临床上应用的时间延长，一些病人发生了HBsAg阴转，我的患者中，凡是达到HBsAg消失者，停药后无一例反弹，反而有些人产生了表面抗体。这说明，治疗的时间越长，疗效越好，如果能达到HBsAg转阴，停药是最保险的。因此，在治疗中监测HBsAg的定量值也是非常重要的。

9病成医

移过来好.

雁过留声

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(9)：治疗期间效果不好怎么办？


标签： 乙型肝炎  治疗指南  抗病毒疗效  分类： 乙型肝炎 2012-03-18 09:55

  　  对第一次使用核苷(酸)类药物治疗的患者，在治疗3个月和6个月应该对其疗效进行评价。3个月疗效不好(HBV DNA下降不到10的1次方)或治疗6个月HBV DNA还没有下降到检测值下限以下者，应该换用更有效的抗病毒药或加用加另一种没有交叉耐药性的药物。这个观点现在被医生称为“优化治疗”，也被称为“路线图”治疗。这是在2007年一位美国教授首先提出的，已被各国专家广泛接受。这个核苷(酸)类药物优化治疗的“路线图”(如下图)使医生能够更清楚地根据病人服药后的早期疗效预测将来疗效和耐药发生，及时调整病人的治疗方案。但是，并不是所有的药物都以6个月检测结果来预测以后的疗效。阿德福韦酯的抗病毒作用较慢，因此大多数医生认为，服用阿德福韦的病人应该在治疗1年以后预测疗效或改变治疗方案。

雁过留声

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(10)：育龄妇女如何治疗？


标签： 乙型肝炎  治疗指南  抗病毒药物的选择  妊娠妇女  分类： 乙型肝炎 2012-03-24 11:46
  　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐未怀孕的育龄妇女可以用干扰素治疗，但治疗期间要注意避孕。需要治疗的妊娠妇女可以用替比夫定和替诺福韦治疗。这个建议与我国和其他国家/地区的指南相似。不同的是，怀孕前的治疗中没有提到可以用核苷(酸)类药物，怀孕期间的药物选择中没有拉米夫定。我认为，这条建议是有缺陷的。
　　我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：
　　“育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类药物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。
　　在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。
　　妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。”
　　最近，欧洲肝病协会刚刚发布的欧肝会最新指南对育龄妇女及妊娠用药做了有史以来最详尽的建议。下面的内容就是我刚刚翻译的欧肝会最新指南中对育龄妇女治疗的建议：
　　“育龄妇女在乙型肝炎治疗之前就应该对自己的生育做出计划。这些妇女应该了解治疗乙肝的药物在妊娠期间使用的安全性数据。
　　普通干扰素和聚乙二醇干扰素在妊娠期间是禁忌的。拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国FDA列为妊娠期间安全程度的C级药物，替比夫定和替诺福韦是B级药物。这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验。恩替卡韦在妊娠期间的安全性尚不知道。抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。对于HBV感染的妇女，替诺福韦应该是首选的，因为它不容易导致耐药，且有较多的安全性数据。
　　可能要怀孕的育龄妇女，如果没有发展为慢性肝病，在生育之前谨慎选择抗病毒治疗；如果已经发展为慢性肝病或肝硬化，且将来计划怀孕，可以试用干扰素治疗，因为干扰素的疗程是有限的。在干扰素治疗期间应该采取有效的避孕措施。如果不能使用干扰素治疗或干扰素治疗失败，可以开始核苷(酸)类药物治疗，甚至在将来的妊娠期间。替诺福韦是最适合这些患者选择的药物。
　　如果女性患者在抗病毒治疗期间意外怀孕，应当对治疗进行重新评估。妊娠期间慢性丙型肝炎的治疗指征与非妊娠妇女是相同的，慢性肝炎和肝硬化妇女肯定需要继续治疗，但是应当重新考虑治疗药物。干扰素必须停止使用，可以选择一种核苷(酸)类药物治疗。使用FDA分类为妊娠期安全程度C级的药物，尤其是阿德福韦和恩替卡韦，应当换用安全程度B级的药物。在这些B级药物中，替诺福韦是首先的，因为它的较强的抗病毒作用、较少的耐药性和较多的妊娠期安全性数据。”
　　结合我国《慢性乙型肝炎防治指南》和欧洲的乙型肝炎治疗指南，我认为：
　　将来有怀孕计划的未孕妇女如果肝功能正常可轻度异常(ALT<80 U/L)，可以先不治疗，或者先用一些保肝降酶药物治疗。需要治疗的未孕妇女(ALT<80 U/L且HBV DNA>105拷贝/ml)可以试用干扰素治疗。但干扰素是注射制剂，不良反应较多，疗效有限，所以，不是所有人都适合或方便使用干扰素治疗，也不是所有人都能耐受干扰素的治疗，更不是所有人对干扰素治疗的反应都好。那些不能使用干扰素或干扰素治疗失败的未孕妇女应该选择核苷(酸)类药物治疗。
　　未孕妇女核苷(酸)类药物治疗的选择欧洲推荐使用替诺福韦，但替诺福韦尚未在我国上市，这显然不适合我国。恩替卡韦和阿德福韦属于妊娠期间安全程度的C类药物，且在人类妊娠期间的安全性数据较少，不适合妊娠期间使用。替比夫定属于安全程度B级的药物。拉米夫定属于美国FDA分类的C级药物，但在美国的一次肝病会议上，美国公共卫生研究院把其归为B级，且拉米夫定在HIV感染的妇女中有比替诺福韦更多的安全性数据，我国的指南也把拉米夫定作为妊娠期间治疗的推荐药物，所以拉米夫定和替比夫定都可作为我国目前妊娠期间可以选择的药物。但拉米夫定和替比夫定容易发生耐药，如果未孕妇女使用这两种药物以妊娠前就发生了耐药，在替诺福韦未在我国上市之前，妊娠期间不就没有可选择的药物了吗？
　　根据我这些年的临床经验，这个问题很好解决。需要治疗的未孕妇女，近期如果没有怀孕计划，我一般选择阿德福韦。因为阿德福韦与拉米夫定和替比夫定没有交叉耐药性，且在我们的临床试验中发现，阿德福韦对女性和体重低于70公斤的患者疗效较好。这样，在患者希望怀孕前，如果不能停药，可换用拉米夫定或替比夫定治疗。此时的患者在阿德福韦治疗后HBV DNA往往检测不出来或很低了，换用拉米夫定或替比夫定几乎很少发生耐药。而选择恩替卡韦治疗的女性患者在生育前换成拉米夫定或替比夫定后部分患者会很快发生耐药，这是因为恩替卡韦与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性。
　　至于拉米夫定和替比夫定两者哪个更安全的问题，我和许多专家更看重其人类安全性的数据。欧洲的指南中提到：“这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验。……抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。”这说明，动物试验与在人类中的应用是有一定差距的。比如说替比夫定吧，在体外试验和动物试验中并没有观察到它对肌肉和神经的毒性，但在用到人向上后，问题就出现了。所以，从安全性上看，我认为拉米夫定比替比夫定更安全。但拉米夫定的抗病毒作用弱于替比夫定，耐药的发生也早于替比夫定，因此，如果病毒载量(HBV DNA)较高，或拉米夫定治疗效果较差的妊娠患者，应当选择替比夫定治疗。所以，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》对妊娠妇女治疗的建议是首推拉米夫定的。当然，在替诺福韦上市以后，如果患者的经济条件许可，也可以首选选择替诺福韦治疗，可避免在妊娠前再更换药物了。选择恩替卡韦治疗的女性在生育前也可以换用没有交叉耐药性的替诺福韦治疗了。

塑料托盘

楼下的听好了……无回帖，不论坛，这才是人道。  

雁过留声

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(11)：抗病毒药可用于母婴阻断



标签： 乙型肝炎  母婴传播  抗病毒治疗  治疗指南  分类： 乙型肝炎 2012-03-28 21:08
  　　本次亚太地区乙型肝炎治疗指南对妊娠晚期使用抗病毒药物加强母婴阻断的效果做了推荐：“对于HBV DNA>2×106 IU/ml的妊娠妇女可在妊娠第三期(我国称为妊娠晚期)使用替比夫定阻断母婴传播，也可使用替诺福韦。”这个推荐我有赞成的一面，也有不赞成的一面。
　　乙肝病毒感染的妊娠妇女母婴传播阻断失败率与母亲血液中乙肝病毒复制情况有关。许多医生发现：HBV DNA大于2×106 IU/ml或1×107 拷贝/ml时，即使新生儿出生后使用了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍有10%～20%左右的母婴阻断失败。我院2000年就参加了一项国际多中心妊娠晚期使用拉米夫定母婴阻断的研究，近几年也在妇产科许多HBV DNA很高的孕妇中使用拉米夫定和替比夫定加强母婴阻断的效果。实践证明，这种方法是安全可靠的，母婴传播率降低到2%以下，而且没有发现对婴儿有明显的副作用。这是因为新生儿主动+被动免疫失败的原因主要是乙肝病毒的宫内感染，而宫内感染多发生在妊娠第三期，且为HBV DNA复制较高的孕妇，在妊娠的第三期胎儿的主要器官已经发育完善，因此既有效又安全。所以，我非常赞成亚太地区乙型肝炎治疗指南的这个推荐。
　　但是，我不赞成亚太肝病年会推荐的母婴阻断药物中没有拉米夫定。
　　首先，有人认为拉米夫定容易导致耐药，因此不推荐使用。我认为妊娠后期母婴阻断使用拉米夫定时间很短，一般在产后30～42天就停药，不会导致耐药。
　　第二，有人认为拉米夫定抗病毒作用差，不推荐使用。我认为妊娠后期母婴阻断只要HBV DNA下降到10的5次方拷贝/ml以下就可以达到增加母婴阻断成功率的作用，最近的一项有关拉米夫定母婴阻断的荟萃分析结果证实，只要HBV DNA下降到10的6次方拷贝/ml以下就有明显的加强母婴阻断效果，并不要求一定下降到检测不出来的程度，妊娠后停药反弹也轻。而替比夫定和替诺福韦抗病毒作用强，产后停药反弹也更明显。
　　第三，服用抗病毒药进行母婴阻断的母亲一般在产后30-42天停药，在未停药之前的哺乳期，服用拉米夫定相对安全，因为拉米夫定在艾滋病哺乳期的研究已经有了许多。而替比夫定也可透过乳汁，有潜在有肌肉神经毒性，哺乳期服用不安全；替诺福韦可能影响婴儿的磷代谢，从而影响婴儿的骨骼发育。相比之下，拉米夫定更安全。
　　第四，拉米夫定用于乙肝母婴阻断的文献比较多，循证医学证据也比较多，目前已检索到两篇有关拉米夫定用于乙肝母婴阻断的荟萃分析，而替比夫定比拉米夫定上市时间较晚，妊娠期安全性和有效性的数据较少，还有待于进一步积累相关数据。
　　最近，欧洲肝病协会刚刚发布的欧肝会最新指南也提到了妊娠第三期的抗病毒治疗：“乙肝的围产期母婴传播一般推荐新生儿使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的主动+被动联合免疫方法，因为这种传播主要发生在分娩的时候。然而这种阻断方法不能有效地预防高病毒复制(HBV DNA<106-7 IU/ml)、e抗原阳性母亲的母婴传播。这些母亲的乙肝母婴传播的风险仍>10%。使用核苷(酸)类药物降低母亲的HBV DNA可增加乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗的阻断效果。拉米夫定在妊娠晚期用于高病毒复制的母亲加强母婴阻断是安全的，最近替比夫定也有了一些安全性数据。因此，替比夫定、拉米夫定和替诺福韦都可以在妊娠第三期用于高病毒复制(HBV DNA<106-7 IU/ml)的母亲。但替诺福韦还没有相关的临床对照试验。如果妊娠妇女核苷(酸)类药物的使用仅是为了加强乙肝的母婴阻断，产后3个月内可以停用。”
　　从先后两个指南中可以看出，这几年各国医生们对乙肝妊娠的抗病毒治疗越来越关注，一些争议是不可避免的，经过越来越多的研究，乙肝女性将会得到更安全、有效的治疗和生育机会，母婴阻断也会得到越来越成熟的发展。

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唉，乙肝真的是伤身又伤心啊还伤感情   bjbdf466zgl