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我国首部结直肠癌肝转移诊疗指南解读
2010年08月12日 来源：中国医学论坛报
近期召开的第六届上海国际大肠癌高峰论坛正式发布了《2010版中国结直肠癌肝转移早期诊断和综合治疗指南》（以下简称《指南》）。作为我国首部结直肠癌肝转移诊疗指南，《指南》由我院起草，并联合中华医学会外科学分会胃肠外科学组、结直肠肛门疾病学组和中国抗癌协会大肠癌专业委员会共同制定。现就《指南》主要内容进行解读。
可切除结直肠癌肝转移治疗
手术治疗 手术切除仍是目前治疗结直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶不可切除的患者经治疗后病灶转化为可切除时，也应适时接受手术治疗。虽然适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从三方面判断：①结直肠癌原发灶可以或已经根治性切除；②根据肝脏解剖学和病灶范围，转移灶可完全切除（R0），且要求保留正常肝脏功能，肝脏残留容积30%～50%或更多；③患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。
对于结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗，可采用原发灶和肝转移灶Ⅰ期同步切除，或Ⅱ期分阶段切除。两者各有优缺点：Ⅰ期同步切除手术风险较大；Ⅱ期切除则可能在原发病灶切除后出现肝脏转移灶进展，患者累积住院时间明显延长，费用相对较高。临床医师可结合患者情况及当地医疗条件作出决定。
对于结直肠癌根治术后发生的肝转移以手术切除为首选，通常可先行新辅助治疗。对于可切除的肝转移灶术后复发病灶，可在患者全身状况和肝脏条件允许时进行二次、三次甚至多次肝转移灶切除，其手术并发症发生率和死亡率并不高于首次肝转移灶切除，而且术后生存率相同。
同样的，在患者全身状况允许时，如果肺、腹腔等肝外转移灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除。
新辅助和辅助治疗 对于结直肠癌确诊时合并的肝转移，在原发灶无出血、梗阻或穿孔时可考虑新辅助治疗。若采用全身化疗，方案包括5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）、5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康（FOLFIRI）或卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）。也可联合分子靶向治疗，但对其疗效仍存在争议：贝伐珠单抗可能会增加肝脏手术中出血及术后伤口问题，建议手术时机应选择在最后一次贝伐珠单抗治疗后6～8周；西妥昔单抗只适合KRAS基因野生型患者。同时也可考虑联合肝动脉灌注化疗。为降低化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期，一般建议在2～3个月内完成化疗并进行手术。 对于结直肠癌根治术后发生肝转移、原发灶切除术后未经化疗或发现肝转移前12个月已完成化疗的患者，可进行2～3个月的新辅助治疗（方法同上）。对于发现肝转移前12个月内接受过化疗的患者，新辅助化疗作用有限，可考虑直接切除肝转移灶，继而进行术后辅助治疗，也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗。
肝转移灶完全切除的患者，特别是未接受过术前化疗及辅助化疗的患者，均应接受术后辅助化疗，建议治疗时间为6个月，也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗和分子靶向治疗。鉴于贝伐珠单抗可能对手术伤口愈合不利，建议术后5周后开始应用。另外，西妥昔单抗只适合KRAS基因野生型患者。对于已完成术前化疗的患者，术后辅助化疗时间可适当缩短。
不可切除结直肠癌肝转移治疗
综合治疗原则 对于不可切除的结直肠癌肝转移患者应采取综合治疗，包括全身和介入化疗、分子靶向治疗及针对肝脏病灶的局部治疗（如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等）。射频消融目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发治疗方法。若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，则考虑放射治疗，但不推荐常规应用。其他方法包括无水酒精肿瘤内注射、冷冻治疗和中医药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗，仅作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。
部分初诊时无法切除的肝转移灶，经系统综合治疗后可转为适合手术切除，术后5年生存率与初始肝转移灶切除相似。综合治疗也可明显延长无法手术结直肠癌肝转移患者的中位生存期、改善其生活质量。
结直肠癌确诊时合并肝转移 对结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移患者，若原发灶存在出血、梗阻或穿孔，应先切除原发病灶，继而进行全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），可联合分子靶向治疗。每治疗2~3个周期后，进行肝脏超声、增强计算机体层摄影（CT）或（和）磁共振成像（MRI）评估。如果肝转移灶转成可切除，即予以手术治疗。如果肝转移灶仍不可切除，则继续进行综合治疗。
若原发灶无出血、梗阻或穿孔，可选择先切除原发病灶，继而进一步治疗（具体方案同上），或先行全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），治疗时间为2～3个月，并可联合分子靶向治疗。如果转移灶转化成可切除，即进行手术治疗（Ⅰ期同步切除或分阶段切除）。如果肝转移灶仍不可切除，则视具体情况切除原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。对肝转移灶有潜在切除可能性的患者，建议适当增加化疗强度，可考虑5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFOXIRI）方案，并可联合分子靶向治疗。尽管靶向药物疗效可喜，但目前不建议多种靶向药物联合应用。
结直肠癌切除术后发生肝转移 对于结直肠癌术后发生无法切除肝转移的患者可予以全身化疗。目前结直肠癌肝转移的一线化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI，两者可互为二线。在肝转移发生前12个月内接受过FOLFOX辅助化疗的患者，应采用FOLFIRI方案治疗，并可加用分子靶向治疗，或联合肝动脉灌注化疗。对于既往接受过5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙或卡培他滨单药治疗者、既往未化疗者、FOLFOX辅助化疗距今超过12个月者，可采用FOLFOX、FOLFIRI或既往有效的化疗方案，并可加用分子靶向治疗，或联合肝动脉灌注化疗。每治疗2~3个周期后，进行肝脏超声、CT或（和）MRI评估。对肝转移灶转为可切除的患者，应立即予以手术治疗，术后续以辅助化疗。如果肝转移灶仍不可切除，则继续进行综合治疗。[1620201]
结直肠癌肝转移治疗英国指南
肝脏是结直肠癌的常见转移部位。在新发的结直肠癌病例中，20%-25%存在肝转移，而在经手术切除的结直肠癌病例中，40%-50%最终会发生肝转移。
对于已经发生肝转移的结直肠癌患者，肝切除的潜在益处已经被越来越多的人所认识。但是，受伦理学问题的影响，至今仍没有随机对照研究对肝切除、不治疗和其他方法治疗可切除的结直肠癌肝转移的效果进行比较。有研究显示，近年来一些更强效化疗方案的问世不但可以有效控制转移灶，而且使得某些晚期肝转移病例接受肝切除成为可能。此外，一些新治疗方法的出现也使得无需手术切除就能安全地消除肝转移灶。
为了指导临床更好地处理结直肠癌肝转移，英国上消化道外科医师学会(AUGIS)联合英国胃肠病学会(BSG)、英国外科肿瘤学会(BASO)等多家机构，共同制订了《结直肠癌肝转移治疗指南》(下简称《指南》)。《指南》发表在8月出版的2006年第3期Gut增刊上。[Gut 2006, 55(Suppl III): iii1]
《指南》旨在回答下列问题：①结直肠癌肝转移的处理原则是什么；②哪些原发病灶已经根治性切除的结直肠癌患者需要随访；③作出合适处理之前需要做哪些检查；④对于一个具体的临床病例,最合适的处理方案是什么。
证据水平和推荐分级
《指南》所涉及的证据水平如下。Ⅰa：证据来源于对随机对照研究的荟萃分析。Ⅰb：证据来源于至少一项随机对照研究。Ⅱa：证据来源于至少一项非随机对照研究。Ⅱb：证据来源于至少一项准实验研究。Ⅲ：证据来源于非实验性的描述性研究，如比较研究、相关性研究和病例对照研究。Ⅳ：证据来源于专家委员会的报告或观点和(或)权威者的临床经验。
《指南》所涉及的推荐分级如下。A：直接基于Ⅰ类证据。B：直接基于Ⅱ类证据或从Ⅰ类证据推论得出。C：直接基于Ⅲ类证据或从Ⅰ或Ⅱ类证据推论得出。D：直接基于Ⅳ类证据或从Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ类证据推论得出。
《指南》要点概述
原发结直肠癌的治疗：
● 原发结直肠癌患者应在术前行腹部和盆腔增强CT检查(最好应用5 mm以下的薄层扫描)。若为急诊，则应根据实际情况尽快进行检查。(证据水平Ⅱ，推荐分级
● 胸部CT对于判断肺部转移是理想的，但是胸部X线检查结果也令人满意。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 应检查全结肠以确认无其他病灶。(证据水平Ⅱ,推荐分级
● 应检测癌胚抗原(CEA)水平。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
原发结直肠癌根治切除之后：
● 对于发病时已证实有转移灶的患者,其中的单发肝转移患者应按照本指南进行治疗。
● 接受R0切除的结直肠癌患者可能需接受辅助化疗，化疗结束后应进行腹部增强CT或MRI检查。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 患者可按照以下方案进行随访:
① 原发病灶切除后的2年内应接受腹部和盆腔CT检查。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
② 5年后复查结肠镜。
③ 是否需常规监测CEA尚未得到证实。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
结直肠癌肝转移患者应进一步检查肝外其他器官的受累情况:
● 对于单发肝转移患者,应当进行胸部、腹部以及盆腔CT检查。
● 肝活检应当在与肝胆外科讨论之后进行。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 对于原发结直肠癌为“高危”[T4(侵及周围组织结构)或C2(肠系膜血管根部淋巴结转移)]的患者应当进行更为仔细的术前准备，包括正电子发射断层成像(PET)和腹腔镜检查。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
结直肠癌肝转移的肝切除：
● 肝切除(对于可切除的病例)的目的是切除所有肉眼可见的病灶，切缘干净并且保留足够功能的肝脏。(证据水平Ⅱ,推荐分级
● 在结直肠癌根治性切除后，肝脏单发、多发和累及双叶转移的患者是肝切除的合适人选。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 是否能够达到切缘干净(R0切除)取决于放射科医师和外科医师。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 外科医师应当决定可接受的肝脏的保留量，大概是至少三分之一的肝脏或相当于两个肝段的量。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 肝脏外科医师和麻醉科医师应当对患者是否适合手术作出决定。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 如果认为患者不适合手术，则应考虑射频消融治疗。(证据水平Ⅳ,推荐分级D)
● 合并肝外疾病的患者在如下情况应考虑肝切除：①可切除或可射频消融治疗的肺转移；②可切除或可射频消融治疗的单发肝外病变如脾脏、肾上腺或局部复发病灶；③肝转移灶局部直接侵犯周围组织如侵犯横膈或肾上腺时，但病灶可以切除。(证据水平Ⅳ,推荐分级D)
● 肝切除禁忌证应当包括无法控制的肝外病变如原发病灶不能切除、广泛的肺转移、局部区域的复发、腹膜受累、广泛的淋巴结转移(如后腹膜淋巴结、纵隔淋巴结或肝门淋巴结转移)和骨或神经系统转移。(证据水平Ⅱ,推荐分级
不能肯定肝转移灶能否切除:
● 当不能肯定结直肠癌肝转移灶是否能切除或进行射频消融治疗时,在化疗之前应当交给肝胆外科进行讨论后决定。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 这类患者可以通过门静脉栓塞或两步法肝切除以保留更多的肝脏功能,以及通过联合手术和射频消融来获得切除的可能。(证据水平Ⅳ,推荐分级D)
射频消融治疗:
● 应当由肝胆外科医师作出是否采用射频消融治疗的决定。
● 无法切除的患者应考虑射频消融治疗。(证据水平Ⅳ,推荐分级D)
不适合切除及射频消融治疗的患者:
● 合并有其他严重疾病、不适合行肝切除及射频消融治疗的患者应当向专门研究结直肠癌的肿瘤医师征求进一步的处理和支持治疗的意见。(证据水平Ⅱ,推荐分级
同时性转移:
● 一般来说,结直肠癌切除和肝转移灶切除不会同时进行。但如果术前检查发现一些容易处理的小转移灶,则可以与肝脏中心讨论考虑联合切除。
● 术中发现的病变不应该活检。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 小的不典型病变的切除应当与肝胆外科医师讨论后进行。
● 患者在原发结直肠癌切除恢复后应考虑行肝切除。
● 患者在原发肿瘤根治性切除后,如果肝转移灶可以切除,则应该在化疗之前行肝切除。
● 如果患者原发肿瘤的病理情况不好,如原发肿瘤已穿透浆膜或存在广泛淋巴结转移,则应该优先考虑行化疗,并于3个月之后重新评价分期。
组织病理学:
● 肝转移切除标本的病理学报告必须包括可用来判断预后的指标。
● 这些指标应包括转移灶数目、大小和位置,切缘距肿瘤的距离,局部浸润程度,分化程度,有无坏死,血管和淋巴管浸润程度,以及淋巴结情况。(证据水平Ⅱ,推荐分级
肝切除术后随访:
● 肝切除术后一般需随访5年,随访时应检查胸部和肝脏CT以及CEA。随访应由肝脏中心或相关单位用相同方案进行。随访中发现的任何问题应反馈到肝脏中心以考虑是否行再切除或射频消融治疗。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
● 对于肝转移复发的患者按照初发肝转移进行处理似乎是合适的,在考虑了手术风险和生存几率的基础之上可以行再切除或射频消融治疗。(证据水平Ⅲ,推荐分级C)
文章出处：Garden OJ, Rees M, Poston GJ, Mirza D, Saunders M, Ledermann J, Primrose JN, Parks RW. Guidelines for resection of colorectal cancer liver metastases. Gut. 2006 Aug;55 Suppl 3:iii1-8.
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楼主: 一生为何求
发表于 2011-6-30 10:42
