肝细胞癌术后抗病毒治疗

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肝细胞癌术后抗病毒治疗

2010年06月24日 来源：中国医学论坛报

　　北京协和医院 赵海涛 杨志英

　　“清洁”HCC发生“土壤” 可能有助于预防复发　

　　原发性肝细胞癌（HCC）是一种较为常见的恶性肿瘤，特别是在乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒感染率较高的亚洲。病毒持续感染和疾病活动在HCC发生过程中起重要作用（图）。



　　图 病毒性肝炎肝细胞癌的发病过程　

　　2006年的流行病学调查显示，中国1～59岁人群HBsAg携带率为7.18%。在中国，61.4%～94%HCC合并肝硬化，其中90%有HBV感染背景。　

　　对于HCC的治疗，肝切除通常被认为是最可行、有效的方法，但即使是根治性HCC切除术，术后复发率仍较高。HCC复发可分为早期复发和晚期复发。前者常发生在治疗后的2年内，目前多认为其与原发癌灶残留及肿瘤肝内播散相关；而后者则一般见于原发癌被根治的2年后，多与肿瘤多中心发生相关，很可能是在原有肝病基础上的新发肿瘤。预防复发对于改善预后具有重要意义。　

　　无论是处于进展期的慢性乙肝或慢性丙肝患者，还是HCC患者，持续的活动性肝炎都很常见。一些新型靶向药物虽对改善预后有一定意义，但未能从根本上改变病毒性肝炎相关HCC患者癌症反复发生的“土壤”。而抗病毒治疗可通过“清洁”HCC发生“土壤”、抑制病毒复制和抗炎来降低新发HCC危险。因此，术后对合并肝炎病毒感染的HCC患者进行抗病毒治疗，可能有助于预防复发和改善生存。　

　　术后抗病毒治疗可有效预防HCC复发　

　　拉米夫定（LAM）或干扰素（IFN）作为HCC的辅助治疗，因研究样本量小，随访时间短，其对预后的影响一直颇具争议而未获得广泛推荐。　

　　我们针对HCC术后抗病毒治疗对预后的影响进行了荟萃分析（13项临床试验，1224例患者）。结果显示，术后抗病毒治疗可降低1年[比值比（OR）为0.54，P=0.02]、2年（OR=0.42，P=0.03）、3年（OR=0.37，P=0.003）和5年（OR=0.32，P=0.002）的复发率。　

　　丙肝相关HCC　

　　亚组分析显示，IFN治疗对HCC早期和晚期复发的影响尤为明显。　

　　有研究表明，IFN在治疗慢性丙肝时，通过改善肝内炎症和纤维化，降低肝炎活动度而防止HCC发生。同样，IFN也可通过类似方式预防术后多中心癌灶的发生。此外，除刺激免疫、抗病毒和抗血管生成等外，IFN还具有抗细胞增殖和杀伤HCC细胞的作用。术后IFN治疗可能通过这些作用来预防HCC复发。　

　　生存率分析显示，抗病毒治疗可显著降低1年（OR=0.23，P=0.01）、2年（OR=0.31，P=0.01）、3年（OR=0.43，P=0.02）、5年（OR=0.42，P=0.0002）和、7年（OR=0.28，P=0.0008）的死亡率。亚组分析也表明，IFN可提高术后近期和远期的生存率。　

　　乙肝相关HCC　

　　因临床试验数量和样本量有限，有关LAM治疗乙肝相关HCC的研究，虽然2年和3年生存率显著提高，但针对复发的荟萃分析并未显示出统计学意义，而仅在晚期复发上提示具有一定优势。　

　　此外，也可能因存在YMDD突变（如rtM204V/I），导致LAM疗效被削弱，继而发生肝功能失代偿、肝衰竭和死亡等不良转归。　

　　研究表明，低病毒载量有助于减少复发，而rtM204V/I突变可降低病毒聚合酶对LAM的敏感性，使血清HBV DNA维持或回升到较高水平，导致HCC复发风险增高。　

　　因此，对血清中可检测到HBV DNA的患者应进行抗病毒治疗，同时应定期监测血清HBV DNA水平，以便及时发现并应对可能出现的耐药。另外，应用恩替卡韦等具有较高耐药基因屏障的强效口服核苷类似物也可能有助于预防耐药，提高疗效，改善预后，但这尚待研究证实。　

　　亟待进行HCC术后抗HBV治疗的研究　

　　与全身化疗、分子靶向治疗和局部治疗等辅助治疗相比，抗病毒治疗可控制肝炎病毒的持续感染和疾病活动，改变HCC发生的“土壤”，对于改善肝炎病毒相关性HCC患者预后，很可能是一种更为经济有效的治疗措施。　

　　本项荟萃分析显示，抗病毒治疗，尤其是IFN治疗对降低HCC早期和晚期复发率，提高生存率确实具有明显益处。但对于我国高发的乙肝相关性HCC，结果虽提示预后有一定程度改善趋势，但因符合要求的临床试验数量和样本量较少，未获统计学意义。　

　　因此，我们希望该荟萃分析结果能提示外科医师，针对癌症发生背景的基础性治疗可能较那些所谓的“新颖”、但仍具争议的技术更加有效。目前亟待进一步开展大规模多中心长期的随机对照临床试验，完善资料积累，进一步探索抗病毒治疗对HCC预后的影响，为优化HCC的综合治疗和个体化治疗提供强有力的依据。[0940201]

　　HCC术后抗HBV治疗 可显著改善预后

　　美国学者报告，对单发肝细胞癌（HCC）的慢性乙肝（CHB）患者进行HCC术后抗病毒治疗，可以显著延长患者的生存期。该研究于2010年4月在线发表在《国际癌症杂志》（Int J Cancer）上。

　　在该研究中，15例单发HCC（肿瘤≤4 cm，可局部治疗）的CHB患者分别接受手术切除、冻消融及肝动脉栓塞化疗等局部治疗，均获成功。患者在局部治疗1个月后接受磁共振成像检查，随后为每3个月检查1次。患者均为HBsAg阳性，抗丙肝病毒抗体阴性，均为亚裔美国人，在HCC确诊前均未接受过抗HBV治疗。

　　研究者将6例被确诊为HCC、从未接受过抗病毒治疗的患者作为历史对照组，将另9例在确诊初期即接受抗病毒治疗的患者作为抗病毒治疗组。初始抗病毒治疗药物为拉米夫定，出现耐药（发生病毒学突破）后，加用替诺福韦（TDF）或阿德福韦酯（ADV）。两组患者基线特征相似。

　　结果显示，在抗病毒治疗组 中，3例患者因发生病毒学突破而加用TDF或ADV。所有患者的血清HBV DNA最终均维持在检测不到水平。

　　6例对照组患者均有单发或多发的新发肿瘤，平均生存期为12.5个月。在接受抗病毒治疗组中，7例患者无新发HCC或复发，2例复发。抗病毒治疗组的平均生存期为60个月，与对照组差异显著（P=0.006）。

　　该研究提示，对于早期HCC术后 CHB患者，抗病毒治疗可能预防HCC复发，并延长生存期，这可能与病毒被有效抑制有关。[0940202] （闫姝洁 徐海峰）

　　■点评 病毒性肝炎相关性HCC术后的抗病毒治疗意义可能被我们忽视了。

　　我国是病毒性肝炎高发国，病毒性肝炎相关性肝癌占全球一半以上。但关于术后抗病毒治疗的临床价值尚无确切的循证医学证据，术后的病毒治疗还未成为肝癌术后的常规治疗手段。从目前有限的资料来看，术后抗病毒治疗对预防肿瘤复发、延长患者生存期可能是有意义的。

　　因此，我们需要进行符合国际标准的、严格的随机对照研究，以明确病毒性肝炎相关性肝癌术后抗病毒治疗的意义。（北京协和医院杨志英）

bzsfzhao

坚定了我们抗病毒的信心.手术后一直没有医生建议我们抗病毒,在论坛上多方学习,然后再去与医生沟通,给我们开了干扰素试试,结果家人发烧较严重,然后不了了之.与管床的医生沟通后认为抗病毒没多大意义.但是我们经过反复考虑下周坚决要求开药抗病毒,迟了这么长时间已经很后悔了!!!请教斑竹,病人年龄55岁,小三阳,脂肪肝,肝功各项比较正常.我们现在每周两次日达仙,口服慈丹,维生素V和E,还有螺旋藻.抗病毒的口服药物首选什么为好?

xiaokeyizu

学习了,抗病毒是必须的,必须保持HBV-DNA正常.

yingyu8848

感谢GZ斑竹，您忒有良心了

守信

这是一个好帖，必须顶！

胡子拉碴

我想请教版主,我在肝移植前是吃恩替的,术后医生给我吃阿德,请问这样吃够力吗?(有打高价球蛋的)还是换拉米好点?

liver_GZ

肝癌术后的抗病毒治疗，因为要兼顾可能的放疗、化疗等因素，治疗选择和失代偿期肝硬化的抗病毒治疗一致。

即选择起效快、毒副作用小、耐药性低的药物，比如恩替卡韦多作为一线选择。

明月87923

谢谢，增长了知识，对于抗病毒有了更深的了解

泰然余生

我术后1年开始用代丁，用了2年左右，停了7、8个月，然后到现在用的是名正，不知与恩替卡韦相比如何，请版主解答，谢谢！

夏雪雪

请问版主，如果肝CA患者HBsAg阴性，还需要抗病毒吗？老妈年轻的时候得过乙肝，后来06年时转阴了，08年却被查出肝CA，现在还是阴性，请问这种情况需要抗病毒吗？现在术后一年。