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国际肝病》记者采访缪晓辉  
《国际肝病》：请您谈谈哪些乙型肝炎患者需要抗病毒治疗？在治疗适应证方面，EASL指南并没有区分HBeAg阳性和阴性患者，但是，这两类患者在治疗应答、治疗过程和治疗后果方面都有很大差异，所以其他的一些指南对这两类患者有不同的标准，您对此有哪些看法？

缪晓辉教授：对于HBeAg阳性和阴性患者，首先，EASL指南对HBV DNA定量的规定都是>2000 IU/mL。以前的指南都是按HBeAb阳性和阴性分别采取不同的标准：HBeAg阳性者是20 000 IU/mL，阴性者是2000 IU/mL。并不是说HBeAg阳性和阴性没有什么区别，而只是从治疗适应证而言，在DNA水平上没有区别。其次，EASL指南也不认为HBeAg阳性和阴性这两类不同的患者在用药选择上有什么区别。所以从严格意义上讲，它模糊了治疗的选择对象，也没有特别强调使用某一种治疗手段。我的理解是，它重点侧重于无论是HBeAg阳性或阴性都需要抗病毒治疗，而且把标准放宽了，也就是说，把DNA水平的下限放低了。我同意这种做法，早在三四年或更早以前，Keefe教授提出将DNA水平定在105 copies/mL和104copies/mL时（2009年AASLD指南仍然坚持使用这个标准），我就专门和他交流过确定这一标准的依据和原理。这是因为在早年间，DNA定量水平不是用PCR的方法，而是用杂交的方法，敏感性只能到这个水平，所以他把阳性和阴性的标准定在这个水平。现在从各国指南制订的策略来讲，我们要最大限度地抑制HBV的复制，以保持肝脏疾病的稳定，甚至希望疾病能够逆转。从防治纤维化、肝癌和肝硬化的发生来讲，治疗上尤其是抗病毒治疗要更积极一点。我想这也是EASL指南传递给我们的一个信息。

《国际肝病》：肝硬化患者的HBV DNA水平常常比较低，那么由于肝脏功能的问题，可能许多医生对这类患者是否该进行抗病毒治疗有所疑问。那么，您能否谈一谈这方面有哪些新的认识和观点？
缪晓辉教授：慢性乙型肝炎患者发展成肝硬化，说明疾病已经到了后期。绝大多数肝硬化患者的HBV DNA复制水平较低和这类患者大多为HBeAg阴性有一定关系，我们知道HBeAg阴性患者的DNA复制水平是比较低的。但无论肝硬化患者的HBV DNA水平是高还是低，有一点是达成共识的，就是这个疾病还在发展。肝硬化病变还在持续、还在进展，可能会从早期的肝硬化再加重，从代偿期肝硬化发展成失代偿期肝硬化，甚至可能在肝硬化的基础上发生肝衰竭，也有可能在肝硬化的同时继续进展为肝癌。从这一点考虑，这些患者完全有理由要治疗，而且必须治疗。最近两三年对这个问题的认识越来越深入。我们不能像过去那样，把注意力只集中在没有肝硬化没有失代偿的患者。现在我们开始关注到肝硬化人群，而且这类人群年龄都比较大，但恰恰是这类人群发生问题的可能性也较大。如前所述，可能会肝硬化加重，由代偿变为失代偿，发生肝衰竭、肝癌等。如此说来，治疗的必要性就更加突出。这里我要说明的、也是要反复强调的是什么叫肝功能。大家常把转氨酶水平误读为肝功能，转氨酶不过是代表肝脏细胞的损害，转氨酶高低水平并不完全代表肝功能的状态。实际上，只要发生肝硬化，肝脏的很多功能都发生了明显的改变或下降。真正反映肝脏功能的指标有胆红素、白蛋白和凝血酶原时间，可是我们有不少医生很少去做这么全面的检查。还有一点非常重要，如果患者已经发生了肝脏硬化，肝脏中已经有很多的纤维组织和不能发挥肝脏细胞功能的再生结节，他的肝脏功能可想而知，难道还需要再看他的转氨酶指标么？纤维化指标和肝硬化指标就是肝功能严重损害的一个表现。已经发生了肝硬化但是转氨酶正常，是否需要治疗？我的回答是：不要去看转氨酶，肝脏已经硬化了，肝功能还会好吗？即便白蛋白、凝血酶原时间、胆红素和转氨酶都是正常的，也不能说这个患者的肝功能好。只要有病毒存在，就要抗病毒治疗。甚至说得更明确些，即使检测显示病毒是阴性的，我们也要根据具体情况决定要不要抗病毒治疗。因为血液里面检测不到病毒不等于是没有病毒，因为我们检测的敏感度有限。我们以103 copies/mL作为检测的低限，那么103 copies/mL以下的含义是什么？0～999 copies/mL，可能是0也可能是999以下的任何一个数据。另外血液里面可能真的是0，但是不代表肝脏组织里不存在病毒。肝脏损害的启动因子一定是病毒，所以今天我们再三地强调，一定要抑制病毒、消除病毒就是这个道理。肝硬化患者，同样如此。

《国际肝病》：您刚才提到肝硬化患者的抗病毒治疗是必需的，那么这类患者应该确立哪种治疗目标？这类患者和普通的慢性乙肝治疗是否应该采取同样的一个目标？
缪晓辉教授：这是一个非常好的问题。谈到目标，我们知道对慢性乙型肝炎没有发生肝硬化和其他合并症的情况下，我们确定的目标是最大限度地抑制病毒复制，最理想的是能够清除病毒，更理想的是能够治愈，能够发生HBsAg血清学转换（将HBsAg血清学转换看作一种治愈，这种提法是对的）。达到第一目标就可以阻止病情的发展，防止肝硬化、肝癌的发生并防止在这些疾病基础上发生肝脏的衰竭，甚至可以逆转病情，使其向好的方面发展。而对一个肝硬化患者而言，对他的治疗目标定位应有所不同。我个人的看法是：第一，应稳定病情。既然已经发生硬化，最起码的目标是让硬化不再往前发展，让它停止，即代偿期患者不要往失代偿期发展，失代偿期患者不要再加重。这是我一直提倡的一个观点。第二，包括在我临床实践中的确发现Child-Pugh分级达到C级即失代偿已经比较严重的患者能够逆转回到B级去，我形象化地将之称为“升级”。当然，由C再升回到A级是不大可能的。这里应该是两个过程，首先是一定要阻止肝病的进一步发展，否则如果在硬化基础上发生肝衰竭，成为晚期肝病就基本无法救治了。进一步的目标是使其病变逆转，能够再往前退一步，从C级升到B级。第三个目标就是防止肝癌发生。因为肝硬化的发生是病毒反复刺激导致肝脏功能严重损害的过程，肝细胞的反复修复以及包括一些病毒成分在内的因素可能会诱发癌变。抑制病毒无疑可以降低肝癌的发生率。最近有很多药物尤其是核苷（酸）类似物，例如恩替卡韦和拉米夫定，研究发现，这些药物可以逆转肝硬化患者的肝脏病变，使其向好的方向发展。衍生出一个观点是要逆转肝硬化，对此我持保留意见。就我个人认为，既然定位于肝硬化，那就不可能逆转。因为肝脏正常的组织结构经历大量的细胞损害和再生之后，有纤维组织沉积、肝的整个组织结构发生了破坏，汇管区全部塌陷。就像结构完整的蜂窝，一旦捣毁，再让它恢复是不大可能的。修补出来的像肝细胞再生结节，结构是紊乱的，想再把它逆转回去，我认为几乎不可能。但我另外一个观点是，即使是肝硬化患者，其组织结构里面含有纤维化的成分，它还在沉积还在加重，如果能把已经或正在继续沉积的这些纤维组织降解直至消失，无疑肝脏硬化会减轻。这也是我们所期望的肝硬化逆转的组织结构上的机制。我们有没有可能达到这个理想的目标，即肝硬化患者的纤维化也会逆转？因此对肝硬化患者应该积极治疗。对于慢性HBV感染，肝硬化患者的治疗目标与没有发生肝硬化的患者的目标显然会有所不同。但没有本质上的区别，只是定位的方向不同。

《国际肝病》：对于这类患者的疗程有没有一些限制？无论是否获得乙肝DNA转阴或HBeAg血清学转换甚至HBsAg血清学转换，是否都应该终身治疗？
缪晓辉教授：这是一个非常现实的问题。在临床上，很多医生和患者都会问这个问题，对于没有发生肝硬化的患者和已经发生肝硬化的患者，我们给他们的答案肯定是不一样的。如果是一个没有发生肝硬化的患者，用干扰素治疗和用核苷（酸）类似物治疗的答案也不一样。干扰素治疗如果已经发生HBeAg血清学转换，发生了DNA转阴，甚至发生HBsAg血清学转换，这样的患者无疑有一个治疗终点，可以停药。而核苷（酸）类似物治疗各国指南都定有不同的标准。我国2005年版的指南建议的是发生了HBeAg血清学转换、DNA消失和转氨酶复常后，以此为起点再持续治疗1年以上。这个做法是经验性的，现在也仍在实施。有些患者停药以后的确没有再发生病毒的反弹，但是很多患者最终还是反弹了。这提示我们慢性乙型肝炎的治疗是一个长期的过程。慢性乙型肝炎尚且如此，对于在此基础上发生的肝硬化，疗程要更长。有人提出这与肝脏的微循环有关。微循环，包括血小板和其他一些免疫细胞的浸润与病毒的清除有关系。因此对肝硬化患者可能治疗上还要更长一些。依据现有的药物和治疗手段，在与患者沟通时，我们恐怕要引入终身治疗这个概念。但是如果今后有更好的药物或其他更好的治疗手段，停药也是有可能的。无论是医生或患者必须理解这一点。终身治疗的目的是出于对患者的利益考虑，防止出现其他不希望发生的不良后果。该什么时候停药，再根据具体情况决定。至于肝硬化患者出现HBsAg血清学转换，我对这个问题不是特别乐观，但如果患者果真发生了HBsAg血清学转换，在同时考虑了患者整个肝功能的状况，进行综合的衡量和评判后，不妨尝试停药。因为现在认为HBsAg血清学转换是临床治愈的标准。

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乙肝治疗进展30年回顾
来源: 北京地坛医院   作者：蔡晧东
单位：  入站时间：2009-08-27 14:36:00


自从发现乙肝病毒以来，医学工作者就没有停止过与乙肝病毒的抗争，其中经历了无数失败和无奈，直到近10年来人们才逐渐发现一些能有效抑制乙肝病毒复制的药物。让我们在这里回顾一下近30年来我国有关乙型肝炎防治方案中内容的变迁，就可以更深刻地体会到慢性乙肝治疗方面的巨大进步了。
近30年来，中华医学会多次召开全国传染病、肝病年会，请来全国传染病、肝病的专家讨论病毒性肝炎(包括乙肝)的诊断和治疗，先后在1979年、1984年、1990年、1995年和2000年发布了五版指南性质的《病毒性肝炎防治方案》(简称：《方案》)。
1979年第一版《方案》出台时，已有了乙肝病毒抗原的检测方法，但甲型肝炎病毒抗原和抗体的检测方法还不能广泛应用，丙型肝炎病毒尚未发现。因此，《方案》的治疗部分只能按病毒性肝炎的临床分型提出：慢性迁延性肝炎主要是西药和中西医结合保肝治疗，慢性活动性肝炎和重症肝炎除保肝治疗外，还提到了使用肾上腺皮质激素治疗。方案还以较多的篇幅论述了病毒性肝炎的中医辩证治疗，由此可见当时缺乏治疗慢性肝炎有效的化学药物(西药)。
但是，仅仅过了5年，专家们就认识到肾上腺皮质激素治疗慢性肝炎弊多利少。1984年版《方案》提出：慢性迁延性肝炎“可选用西药、中药、或中西医结合”的保肝治疗，不提倡对慢性活动性肝炎和重症肝炎患者使用肾上腺皮质激素治疗，只有对HBsAg(-)的慢性活动性肝炎、并有自身免疫表现者才可用肾上腺皮质激素治疗。在《方案》中，专家们认识到过去忽视了对病毒性肝炎治疗的随机对照观察，“许多药物的长期疗效不能肯定”。
20世纪80年代，是病毒性肝炎病原学研究“大丰收”的年代，先后发现了丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒，但是治疗方面却毫无进步。因此，1990年版《方案》的治疗部分讲得很少，只提了一些治疗原则，肾上腺皮质激素疗法已经从《方案》中消失。尽管国内外的科学家曾先后试图使用免疫调节剂或阿糖腺苷等第一代核苷类药物治疗乙肝，但均因疗效不肯定或副作用太大等原因以失败而告终。由于缺乏有效的治疗药物，这一版《方案》只能继希望于我国的传统医学，强调中医辩证治疗。
1986年，人们采用基因工程方法实现了干扰素的大批量生产。自1991年起，干扰素开始用于治疗乙型和丙型肝炎。这一进步使慢性乙肝的治疗露出了一线曙光。1995年第4版《方案》首次将五型病毒性肝炎的治疗分别论述，并在慢性乙肝的治疗中首次提出抗病毒治疗。但由于当时许多治疗没有很好的“随机对照观察”研究，干扰素治疗在临床上应用时间较短，经验还不充足，因此，长大7页的《方案》中治疗的论述仅占半页，不到600字。尽管提到抗病毒治疗，但没有提到具体的药物和治疗方法。中医治疗的内容也被取消了，可见医生们对慢性乙肝治疗的无奈。
1995年以后，人们在干扰素治疗慢性乙肝方面积累了更多经验，同时又发现了一种新的核苷类药物——拉米夫定对乙肝病毒有良好的抑制作用，并在全世界范围内对它进行了长达5年的临床研究。因此，2000年第5版《方案》中首先提出：乙肝慢性化的主要原因是“由于病毒持续感染”，“对慢性肝炎应重视抗病毒治疗”。“抗病毒治疗的目的是：①抑制病毒复制，减少传染性；②改善肝功能；③减轻肝组织病变；④提高生活质量；⑤减少或阻止肝硬化和原发性肝细胞癌的发生。”在《方案》的附件中详细阐明了干扰素α在慢性乙肝治疗中的应用，肯定了拉米夫定对乙肝病毒的抑制作用。
可以说，拉米夫定是核苷类药物治疗慢性乙肝的一个里程碑，它具有抗乙肝病毒作用强而迅速、不良反应少、可以口服、使用方便等优点。但是，随着临床广泛应用，新的问题又很快出现了。人们使用拉米夫定治疗1年以后，一些病人体内的乙肝病毒发生了变异，出现耐药，乙肝病毒又重新活动起来，使病人的肝病再次加重。于是，人们加紧研究新的治疗药物，希望能像抗菌药物一样，一种药物耐药了，又有更多的药物替换，从而达到长期抑制乙肝病毒的目的。在科学家的努力下，长效干扰素上市了，更多的核苷类抗乙肝病毒新药研究出来了。在这个基础上，2004年亚太地区肝病专家对乙肝的治疗达成共识。在《亚太地区慢性乙型肝炎处理共识》(简称：《共识》)中，专家们肯定了乙肝抗病毒的疗效，提出了长期抑制乙肝病毒的治疗目标，制定了干扰素、长效干扰素、拉米夫定的治疗方案。在《共识》中，专家们还提到“传统中药，可能有治疗作用，但需要验证。”
2004年以后，更多的核苷类抗乙肝病毒药物上市或进入临床试验。在我国，阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定分别于2004年、2005年和2007年上市，还有十余种正在研究的药物。这些进步更加坚定了医生们抗乙肝病毒的决心。因此，2005年12月，中华医学会肝病学分会/中华医学会感染病学分会联合制订了我国第一部《慢性乙型肝炎防治指南》，提出了慢性乙肝治疗的总体目标是：“最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展。”“抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。”这一提法比以往的《方案》和《共识》都有了明显的进步，成为临床医生诊治慢性乙肝的重要依据和规范。
乙肝是我国发病率较高的传染病之一，医务工作者正在努力研究更新的药物。但所有药物都有其适应证，尤其是一些新药，应该在医生的指导下治疗，避免滥用，定期监测，减少不良反应，才能达到其最佳疗效。

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慢性乙肝：从遏制进展迈向疾病逆转
作者：翁心华    文章来源：中国医学论坛报    点击数：3651    更新时间：2009-6-4
上海复旦大学附属华山医院 翁心华

    在第44届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会中，一场题为“慢性乙型肝炎（CHB）治疗：从遏制进展到疾病逆转”的卫星会吸引了众多听众。会议由德国汉诺威医学院的迈克尔·曼斯（Michael Manns）教授担任主席，他在开场白中提出了目前慢乙肝治疗的几个热点问题：① 采用口服抗病毒药物持续抑制HBV DNA后，肝病是否有被逆转的可能？② HBV对现有口服抗病毒药的长期耐药性如何？③ 抗病毒治疗长期疗效和安全性数据告诉我们什么？④ 临床研究结果与临床实践是否一致？随后，几位学者在报告中对上述问题分别进行了回答。

    强效+高耐药基因屏障药物：肝组织学改善的重要保证

    法国毕提-萨彼里埃医院弗拉德 ·拉奇（Vlad Ratziu）教授报告了口服抗病毒药物治疗改善肝纤维化的结果。

    由于HBV破坏肝细胞，导致肝细胞外基质（ECM）合成增多，降解相对不足，使ECM过多沉积而形成肝纤维化，若进一步发展可引起肝小叶改建、假小叶与结节形成，使患者发生肝硬化。

    以往认为，肝硬化属于不可逆疾病。但近年研究证实，临床上通过积极、有效降低HBV载量，可控制慢乙肝的肝细胞炎症,促进肝ECM降解，抑制ECM合成，最终可逆转肝纤维化，继而也有助于逆转肝硬化（图1）。

    2003年一项研究表明，抗病毒治疗后HBV DNA水平的降低与组织学改善呈直接相关。目前已获得的替诺福韦1年、拉米夫定3年、阿德福韦5年和恩替卡韦6年组织学数据显示，恩替卡韦不仅抗病毒疗效强，耐药发生率低，且肝组织学改善在同类药物中也表现出色。

    2008年美国肝病研究学会年会上公布的恩替卡韦治疗慢乙肝患者6年的数据也显示恩替卡韦可改善肝组织学。研究者观察长期服用恩替卡韦并有肝活检资料的57例初治患者，这些患者分别于基线、48周和长期治疗（中位治疗时间6年）后接受3次肝活检。

    结果显示，大多数患者经恩替卡韦长期治疗肝组织学病变得到改善。从48周治疗到长期治疗，肝脏组织学改善（与基线相比，Knodell坏死炎症评分降低>2分，Knodell纤维化评分无恶化）患者由73%升至96%，纤维化改善（Ishak评分改善>1分）者由32%升至88%（图2、3）；所有4例肝硬化患者均获得逆转。末次肝活检时，所有患者HBV DNA均<300 copies/ml。

    日本注册研究结果也同样显示，恩替卡韦长期治疗可显著改善肝组织学病变，甚至可逆转肝硬化。

    以上表明抗病毒治疗可逆转肝组织学病变。须强调的是，肝组织学逆转等疗效均以强大的抗病毒疗效和高耐药基因屏障为前提。因为核苷类药物需要长期用药，低耐药甚至不耐药是此类药物抗病毒治疗成功的关键。耐药一旦发生，如未进行及时、正确的临床处理，则以往的抗病毒疗效不仅最终被抵消，还会导致患者病情恶化，难以达到长期抑制病毒的目标。因此，强大的抗病毒疗效与高耐药基因屏障是慢乙肝治疗的保证。   

    小结

    1 只有当抗病毒药物在长期应用时能使患者在重要临床终点方面（如肝纤维化逆转）获益，其疗效才能确切得到体现；

    2 EASL指南推荐采用具有高耐药基因屏障的药物进行抗病毒治疗，以期逆转肝纤维化；

    3 长期治疗研究显示，恩替卡韦不仅能够逆转肝纤维化，且能使发生坏死性炎症的肝组织恢复至接近正常。

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