药物性肝损伤

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药物性肝损伤
医药导报 1999年第4期第18卷 药物不良反应
作者：张汉平
单位：430022　武汉市传染病医院药剂科
关键词：肝损伤，药物性；机制，肝损伤；复合用药
　　药物性肝损伤是一类常见的药源性疾病，可导致药源性肝病，中毒性肝炎，各种肝内血管病变及各种良性和恶性肿瘤。
　　1　类型
　　1.1　肝细胞中毒型肝损害　药物的肝脏毒性反应可表现为各种病变。肝细胞坏死，表现为肝细胞性黄疸，临床征候群近似病毒性肝炎；急性脂肪变性，其临床特点和生化改变，与妊娠急性脂肪肝和Reye综合征相似。
　　1.2　肝内胆汁瘀积型肝损害　即肝细胞-毛细胆管型胆汁瘀积。临床表现为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汗瘀积，肝细胞呈气球样变化，羽毛状变性和灶性坏死。毛细胆管型胆汁瘀积，主要为肝小叶中心区有胆汁瘀积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和枯否细胞内有胆色素沉着。易致药物有性激素、氯丙嗪、红霉素。
　　1.3　混合型肝损伤　混合型肝细胞-毛细胆管型。特点是具有上述肝细胞-毛细血管胆汁瘀积临床表现，血清转氨酶升高较明显。
　　1.4　慢性肝炎型　特点是肝小叶周围区碎状坏死和小叶内灶性坏死，肝细胞嗜酸性变，嗜酸性小体形成。肝硬化型，可见脂肪变性，肝细胞气球样变化和坏死、纤维化，最终形成肝硬化。
　　2　机制
　　2.1　致肝细胞损伤的机制
　　2.1.1　共价结合　药物本身或其代谢物呈共价结合，导致肝细胞损伤。药物本身引起的肝毒性(直接肝毒性)呈剂量依赖性，通常见于实验动物。除肝脏外，其他器官也受到损害，而且肾损害比肝损害更为重要。CCl4抑制蛋白质的合成，是药物直接肝毒性的典型例子；黄曲霉素B1可使加合物连接在DNA的鸟呤残基上而抑制DNA的复制及转录，二乙基醚与原生质胞浆结合，抑制蛋白质的合成；大剂量水和酸，酒石酸锑镁钾及同位素胶体金198的衰变物汞98均具有直接的肝毒性。对于某些药物来说，其肝毒性与它的肝中浓度有关。有人比较几种头孢菌素，其中头孢噻啶(头孢Ⅱ号)和头孢硫脒在肝中浓度较高，其毒性也较大。
　　在许多情况下，往往由于药物的毒性代谢产物引起肝细胞损伤。一些无毒药物被药酶活化成强烷化剂、芳基化剂或环化剂，后者与肝脏大分子(酶、生物膜上结构蛋白质)共价结合，造成肝细胞坏死。最明显的例子是对乙酰氨基酚的肝毒性，超剂量口服8～15g即可发生严重肝坏死，此时谷胱甘肽(GSH)被耗竭，代谢物能使亲核性大分子芳基取代。GSH能与代谢物共价结捕集自由基，是体内主要的解毒剂。当毒性代谢物的量超过GSH的解毒能力时，则出现肝坏死。N-乙酰半胱氨酸(氮易净)的活性硫基易与代谢物结合，可作为对乙酰氨基酚传统的解毒剂，但必须在中毒早期(用药8～12小时)使用，即在代谢物组织结合之前使用才有效。
　　2.1.2　免疫性肝损伤　药物或其他物质作为半抗原，可与体内蛋白质结合成抗原，损伤肝细胞膜，造成免疫性损伤，引起重症病毒性肝炎。氟烷的代谢物能与肝脏蛋白质和脂蛋白共价结合形成半抗原，在易感人群中促进自身免疫性肝炎。具有该反应的常见药有呋喃妥因；其次是异烟肼、氟烷等，酮康唑、卡托普利也能引起急性肝症状。
　　2.1.3　过敏性损伤　多发生于反复用药过程中，若再次小剂量用药，可能导致肝损伤或黄疸复发。病变常伴有其他变态反应症状，如发热、皮疹、嗜酸细胞增多、关节炎，肝组织内能见到嗜酸细胞浸润形成肉芽肿。苯妥英钠、维拉帕米引起的肝毒性，肝活检及临床症状符合过敏引起的急性肝炎。
　　2.1.4　Ca2+内环境稳定失调　表现为胞浆Ca2+增多，与有毒氧类［过氧化物、自由羟OH和细胞内缺乏GSH(包括蛋白质巯基)］有关，对乙酰氨基酚及其代谢物可能使胞浆中的Ca2+升高，同时使胞浆膜引起疮和线粒体失钙，带烷基的肝细胞毒素可影响Ca2+的摄取，造成Ca2+内环境失调。
　　2.1.5　脂类代谢障碍　对乙酰氨基酚引起的脂质过氧化，可能是细胞损伤CSH缺乏的继发现象，有机过氧化物与高价铁离子反应产生的自由羟基(OH)，对肝脏细胞有损伤作用。微滴状脂肪在肝细胞中积聚，如丙戊酸钠的毒性，69%受害者是小于10岁的儿童。丙戊酸盐或其一种代谢产物——α-异丙基戊烯酸在线粒体基质内积聚而扰乱线粒体功能和脂肪酸的β-氧化反应，从而损伤肝细胞。磷脂沉积病变氯喹能使酸性磷脂在改变的溶酶体中堆积而引起磷脂肪肝，心舒宁引起类似急性酒精性肝炎的组织学变化。有这种反应的人体内缺少异喹胍氧化基因，导致肝微粒体单胺氧化酶缺乏。表现为肝细胞供氧减少，纤维性变和脂肪堆积。此外，尚可见到明显的胆小管增生和纤维化，甚至发现致命的肝硬变，电子显微镜可见充满磷脂的溶酶体板状小体活检显示脂肪性变，细胞变性和细胞坏死。
　　2.2　致瘀疸型肝炎的机制
　　2.2.1　药物引起胆汁郁积　可增加在胆汁中排泄的致癌物质的作用。一些药物(如性激素)能促进肝组织的新生，其作用类似酶诱导剂促进肝脏肿瘤形成。大鼠的肝长期接触乙醇(酶促剂)，可活化致突变的癌前物质。酗酒使癌变增高可由此解释。
　　2.2.2　药物代谢物的作用　如多环碳氢化合物的代谢中间物具致突变和致癌作用。药物能诱发乙型肝炎，其晚期能形成肝细胞癌。黄曲霉素与乙型肝炎相关的概念越来越普遍；乙醇与乙型肝炎对肝脏的损害有协同作用，告诫HBsAg携带者严禁嗜酒。还有一些药物如降血脂药及商业用可塑剂能刺激过氧化酶体，生成的多脂肪酸β-氧化副产物能造成肝细胞基因损害，诱发肝细胞癌。
　　3　复合用药要注意药物肝毒性的增加
　　如前所述，许多药物的肝毒性是中间代谢物引起的。药物在肝中的转化可分为两个独立的相进行：

　　“相1”中，最主要的是肝微粒体混合功能氧化酶，其末端的氧化酶是细胞色素D-450；其次为细胞色素C还原酶，还原酶辅酶II(NADPH)以及少量的胞浆胺氧化酶，偶氮还原酶等。“相2”中，最重要的是由GSH参与的结合反应，产物为R-S-半酰氨酸-N-乙酰化衍生物。凡是能促进相1反应(酶诱导剂)或降低相2反应(GSH)的药物都能提高中间代谢物浓度，也就是相应增强了药物的肝毒性，最明显的例子是乙醇增强对乙酰氨基酚的肝毒性。酗酒者口服4～8g对乙酰氨基酚就造成严重的肝损伤。乙醇也可以增加亚硝胺类化合物的致癌作用，慢性酒精中毒时使用利福平可以引起慢性肝炎和肝硬化。
　　因此，在使用酶诱导剂时，既要考虑其促进药物代谢而降低疗效又要考虑到增加药物肝毒性方面的作用。

本文来自:大众医药网
http://www.51qe.cn/pic/30/15/15/18/14/1340.htm

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徐列明 林庆勋
确诊为药物性肝损伤患者100例的临床资料，中药类占24%，为各种导致肝损伤药物种类之首。林爱金[2]综合了国内1998年至2002年发表的9篇有关药物性肝炎的报道，中药引起的肝损害占30.00%～74.14%不等，而且有逐年上升的趋势。
对中药的肝毒性必须正确认识。以前认为中药是“天然的”不是化学合成的药物，因而没有不良反应，可以放心使用的观点，应当予以纠正。王金荣和徐瑞莲[3]认为，中药引起肝损害的发生率，正以146.7％的速度递增。笔者认为，对中药的肝毒性过于夸大也是不恰当的。中药的肝毒性是客观存在早已有之，近年来中药应用的广泛、不正确的使用而增加了肝损伤的发生率。但主要的可能还是临床医生重视此类问题以后，增加了相关的报道，给人以中药引起肝损害的速度正在飞速进展的感觉。
常用中药有数百种，其组成的复方可能数万种，按用途或化学成分可分为好多种类。现研究报告多将中药算作一类，而将西药分成很多类，比较结果，中药致肝毒性的比例自然名列前茅。以《药物性肝损伤100例临床病理分析》为例[1]，药物性肝损伤患者中中药类占24%，激素类引起者为11%，解热镇痛药及抗风湿类药引起的也为11%，如将各种西药也算作一类，则占肝损伤发生的36%，这还不包括24%原因不明的患者中的一部分。由此可见，某些中药的肝毒性是存在的，但尚不在药物性肝损伤中占主要地位。只要正确选择、恰当应用中药，可以达到安全有效的治疗目标。
1. 可致肝损伤的常用中药：近年来报道的导致肝脏损伤的中药[4-9]，其毒性物质与其含有的生物碱、甙、毒蛋白、萜、内酯以及金属成分有关[10]。如雷公藤含雷公藤碱[11]，黄药子含薯芋皂甙、薯芋毒皂甙，苍耳子含毒蛋白，苦楝、艾叶、决明、贯众等含萜或内酯[12]，砒石(红砒、白砒) 成分为三氧化二砷。
至今临床发现可致肝损伤的常用中药有：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香，川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、艾叶、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知临床上可引起肝损伤的中药复方制剂有：壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。
经动物实验发现可导致肝损伤或诱导肝癌的中药有：四季青、地榆、栀子、五倍子、石榴皮、诃子、石菖蒲、炒小茴香、川椒、炒麦芽、肉桂皮、八角、青木香、木通、硝石等。此外,一些外用中草药误服后也可致不同程度的肝损害：如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。必须指出的是，上述有一些中药的肝毒性尚缺少可靠的临床资料加以证实。而经动物实验证实的肝毒性，又因中毒剂量超出临床常用量数十倍甚至数千倍，不但对临床用药的指导意义不大，反而说明这些中药在临床常规应用是安全的。
2. 中草药造成肝损害的临床表现：中草药所致的肝损伤没有特异性, 其临床表现与常见肝病相似, 病理改变虽也无特异性但表现可呈多样性, 可出现急性肝细胞损害、胆汁淤积、血管损害、慢性肝炎伴纤维化、肝硬化、暴发性肝衰竭或肝脏肿瘤等各种病理变化。停药后, 多数肝脏损害是可逆的。
急性肝损害的常见临床症状为乏力、纳差、厌食、腹胀、恶心呕吐、尿黄、肝区不适等，少数患者可有皮疹、发热；黄疸的出现代表肝细胞损害明显或出现了肝内胆汁淤积；严重者出现肝昏迷、消化道大量出血或伴有肾功能衰竭甚至死亡。慢性患者常有纳差、乏力；肝硬化患者可出现消瘦、腹泻、腹水、脾大与消化道出血等。体征上可有巩膜皮肤黄染、肝脏肿大伴有压痛等。一般来说，急性肝损害、药物过敏反应与剂量过大、肌肉或静脉给药有关；慢性肝损害则多为长期用药引起的药物毒性蓄积所造成。
3.中草药引起肝毒性损害的原因：中草药因素: （1）中草药的化学成分和药理活性非常复杂, 许多植物拥有一套防御系统, 通过合成化学物如生物碱和周期性多肽, 对吃这些植物的动物产生毒性作用而获得自身保护。这些化学物可能直接作用于生物化学靶物,在一定的剂量范围内可供治疗使用,或者可能导致细胞死亡。肝脏作为处理化学物的工厂, 发挥其清除和代谢亲脂性的内源性和外源性化学物的作用,有可能接触到反应性的中间代谢产物，导致损伤。（2）传统上认为“无毒”的中药品种,现代临床却发现其具有肝毒性，如黄药子、天花粉、番泻叶、何首乌等。（3）中草药中同名异物或异名同物的情况不少，可因误认误用而致中毒。如防己有广防己、粉防己等之别，广防己临床报道有肝、肾毒性。（4）药物因产地、种植、采收季节、加工炮制、运输贮存等条件不同, 也可影响其药效和不良反应，如服用大剂量未经炮制的生首乌会导致肝脏的损害。（5）中草药引起的肝毒性损害也与剂型、剂量、配伍和使用方法等有关，如中药栀子常规剂量为3～9g，倘若服用30g甚至更高的剂量，可能会导致肝脏的损伤。
机体因素：（1）因患者自服、误服或迷信某些有毒的中草药、中成药或秘方、偏方；或由于医生或患者缺乏对某些中草药制剂具有潜在的肝毒性的认识, 因而服用中草药剂量过大,或用药时间过长而引起肝损害。（2）因年龄或健康状况不同, 如老人、小儿、体弱、孕产妇及肝肾功能障碍者, 都较易引起中毒反应。（3）少数人因个体差异的原因，在常规剂量也可发生毒性反应；某些人存在遗传性肝脏代谢缺陷的疾病，容易导致药物性的肝损伤；机体对中草药或其代谢产物的特异质反应（idosycracy）和过敏反应, 即通过免疫介导机制损害肝脏。
另外, 由于目前因技术原因对中草药尤其是复方的药代动力学研究甚少, 我们不了解服用一种中草药后可对有关药物代谢酶的活性带来何种影响, 这种影响可能会导致同服的其他药物在体内蓄积或发生代谢转化, 从而对肝脏产生毒性作用。
4. 药物性肝炎的诊断:对中草药所致药物性肝病的诊断, 最重要的是要详细询问患者的病史和服药史。由于缺乏特异性的诊断方法, 所以要考虑在服用中草药、疾病发作（出现肝炎样症状或黄疸，肝脏相关酶学的异常，同时可伴有发热、皮疹等变态反应表现）、停服该药后的反应、以及任何有意(伦理学不允许医生让患者停药后再服相同药物再引起肝损伤来加以验证)或无意的药物再激发的病史之间的时间关系。需要在排除其他肝病, 如各种病毒性肝炎, 酒精性肝病, 非酒精性脂肪肝, 血色病, 自身免疫性肝病和西药所致的肝损伤等后, 才能作出诊断。必要时需做肝穿刺活组织检查。患者多有对其他药物过敏史。
5. 预防与治疗：预防：（1）正确认识中药的肝毒性。（2） 对患者加强宣传教育和指导, 建议患者在医生指导下服用药物，防止或纠正其乱服保健品、民间单偏方或中西药物,此举既可减轻肝脏的代谢负担,又可避免药物对肝脏潜在的毒性损伤。（3）医生在诊疗过程中要尽量避免应用文献已有报道可引起肝损伤的药物, 按照药典规定或推荐的剂量、服法和疗程合理处方用药。（4）应用中草药或中成药治疗的患者一旦发现皮疹、黄疸，应立即停药，并检查肝功能。治疗：（1）一旦发现肝损伤，立即停服任何可疑的药物。（2）卧床休息。（3）给予足够的热量、蛋白质、维生素，可静脉输注高渗葡萄糖以加速药物的排泄。（4）可在辩证施治基础上应用有保肝降酶作用的中药和成药,及时复查肝功能和B超以了解疾病进展和判断疗效。（5）可能的话，根据药物性质给予解毒剂；明显淤胆者可给予熊去氧胆酸或肾上腺皮质激素。

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确诊为药物性肝损伤患者100例的临床资料，中药类占24%，为各种导致肝损伤药物种类之首。林爱金[2]综合了国内1998年至2002年发表的9篇有关药物性肝炎的报道，中药引起的肝损害占30.00%～74.14%不等，而且有逐年上升的趋势。
对中药的肝毒性必须正确认识。以前认为中药是“天然的”不是化学合成的药物，因而没有不良反应，可以放心使用的观点，应当予以纠正。王金荣和徐瑞莲[3]认为，中药引起肝损害的发生率，正以146.7％的速度递增。笔者认为，对中药的肝毒性过于夸大也是不恰当的。中药的肝毒性是客观存在早已有之，近年来中药应用的广泛、不正确的使用而增加了肝损伤的发生率。但主要的可能还是临床医生重视此类问题以后，增加了相关的报道，给人以中药引起肝损害的速度正在飞速进展的感觉。
常用中药有数百种，其组成的复方可能数万种，按用途或化学成分可分为好多种类。现研究报告多将中药算作一类，而将西药分成很多类，比较结果，中药致肝毒性的比例自然名列前茅。以《药物性肝损伤100例临床病理分析》为例[1]，药物性肝损伤患者中中药类占24%，激素类引起者为11%，解热镇痛药及抗风湿类药引起的也为11%，如将各种西药也算作一类，则占肝损伤发生的36%，这还不包括24%原因不明的患者中的一部分。由此可见，某些中药的肝毒性是存在的，但尚不在药物性肝损伤中占主要地位。只要正确选择、恰当应用中药，可以达到安全有效的治疗目标。
1. 可致肝损伤的常用中药：近年来报道的导致肝脏损伤的中药[4-9]，其毒性物质与其含有的生物碱、甙、毒蛋白、萜、内酯以及金属成分有关[10]。如雷公藤含雷公藤碱[11]，黄药子含薯芋皂甙、薯芋毒皂甙，苍耳子含毒蛋白，苦楝、艾叶、决明、贯众等含萜或内酯[12]，砒石(红砒、白砒) 成分为三氧化二砷。
至今临床发现可致肝损伤的常用中药有：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香，川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、艾叶、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知临床上可引起肝损伤的中药复方制剂有：壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。
经动物实验发现可导致肝损伤或诱导肝癌的中药有：四季青、地榆、栀子、五倍子、石榴皮、诃子、石菖蒲、炒小茴香、川椒、炒麦芽、肉桂皮、八角、青木香、木通、硝石等。此外,一些外用中草药误服后也可致不同程度的肝损害：如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。必须指出的是，上述有一些中药的肝毒性尚缺少可靠的临床资料加以证实。而经动物实验证实的肝毒性，又因中毒剂量超出临床常用量数十倍甚至数千倍，不但对临床用药的指导意义不大，反而说明这些中药在临床常规应用是安全的。
2. 中草药造成肝损害的临床表现：中草药所致的肝损伤没有特异性, 其临床表现与常见肝病相似, 病理改变虽也无特异性但表现可呈多样性, 可出现急性肝细胞损害、胆汁淤积、血管损害、慢性肝炎伴纤维化、肝硬化、暴发性肝衰竭或肝脏肿瘤等各种病理变化。停药后, 多数肝脏损害是可逆的。
急性肝损害的常见临床症状为乏力、纳差、厌食、腹胀、恶心呕吐、尿黄、肝区不适等，少数患者可有皮疹、发热；黄疸的出现代表肝细胞损害明显或出现了肝内胆汁淤积；严重者出现肝昏迷、消化道大量出血或伴有肾功能衰竭甚至死亡。慢性患者常有纳差、乏力；肝硬化患者可出现消瘦、腹泻、腹水、脾大与消化道出血等。体征上可有巩膜皮肤黄染、肝脏肿大伴有压痛等。一般来说，急性肝损害、药物过敏反应与剂量过大、肌肉或静脉给药有关；慢性肝损害则多为长期用药引起的药物毒性蓄积所造成。
3.中草药引起肝毒性损害的原因：中草药因素: （1）中草药的化学成分和药理活性非常复杂, 许多植物拥有一套防御系统, 通过合成化学物如生物碱和周期性多肽, 对吃这些植物的动物产生毒性作用而获得自身保护。这些化学物可能直接作用于生物化学靶物,在一定的剂量范围内可供治疗使用,或者可能导致细胞死亡。肝脏作为处理化学物的工厂, 发挥其清除和代谢亲脂性的内源性和外源性化学物的作用,有可能接触到反应性的中间代谢产物，导致损伤。（2）传统上认为“无毒”的中药品种,现代临床却发现其具有肝毒性，如黄药子、天花粉、番泻叶、何首乌等。（3）中草药中同名异物或异名同物的情况不少，可因误认误用而致中毒。如防己有广防己、粉防己等之别，广防己临床报道有肝、肾毒性。（4）药物因产地、种植、采收季节、加工炮制、运输贮存等条件不同, 也可影响其药效和不良反应，如服用大剂量未经炮制的生首乌会导致肝脏的损害。（5）中草药引起的肝毒性损害也与剂型、剂量、配伍和使用方法等有关，如中药栀子常规剂量为3～9g，倘若服用30g甚至更高的剂量，可能会导致肝脏的损伤。
机体因素：（1）因患者自服、误服或迷信某些有毒的中草药、中成药或秘方、偏方；或由于医生或患者缺乏对某些中草药制剂具有潜在的肝毒性的认识, 因而服用中草药剂量过大,或用药时间过长而引起肝损害。（2）因年龄或健康状况不同, 如老人、小儿、体弱、孕产妇及肝肾功能障碍者, 都较易引起中毒反应。（3）少数人因个体差异的原因，在常规剂量也可发生毒性反应；某些人存在遗传性肝脏代谢缺陷的疾病，容易导致药物性的肝损伤；机体对中草药或其代谢产物的特异质反应（idosycracy）和过敏反应, 即通过免疫介导机制损害肝脏。
另外, 由于目前因技术原因对中草药尤其是复方的药代动力学研究甚少, 我们不了解服用一种中草药后可对有关药物代谢酶的活性带来何种影响, 这种影响可能会导致同服的其他药物在体内蓄积或发生代谢转化, 从而对肝脏产生毒性作用。
4. 药物性肝炎的诊断:对中草药所致药物性肝病的诊断, 最重要的是要详细询问患者的病史和服药史。由于缺乏特异性的诊断方法, 所以要考虑在服用中草药、疾病发作（出现肝炎样症状或黄疸，肝脏相关酶学的异常，同时可伴有发热、皮疹等变态反应表现）、停服该药后的反应、以及任何有意(伦理学不允许医生让患者停药后再服相同药物再引起肝损伤来加以验证)或无意的药物再激发的病史之间的时间关系。需要在排除其他肝病, 如各种病毒性肝炎, 酒精性肝病, 非酒精性脂肪肝, 血色病, 自身免疫性肝病和西药所致的肝损伤等后, 才能作出诊断。必要时需做肝穿刺活组织检查。患者多有对其他药物过敏史。
5. 预防与治疗：预防：（1）正确认识中药的肝毒性。（2） 对患者加强宣传教育和指导, 建议患者在医生指导下服用药物，防止或纠正其乱服保健品、民间单偏方或中西药物,此举既可减轻肝脏的代谢负担,又可避免药物对肝脏潜在的毒性损伤。（3）医生在诊疗过程中要尽量避免应用文献已有报道可引起肝损伤的药物, 按照药典规定或推荐的剂量、服法和疗程合理处方用药。（4）应用中草药或中成药治疗的患者一旦发现皮疹、黄疸，应立即停药，并检查肝功能。治疗：（1）一旦发现肝损伤，立即停服任何可疑的药物。（2）卧床休息。（3）给予足够的热量、蛋白质、维生素，可静脉输注高渗葡萄糖以加速药物的排泄。（4）可在辩证施治基础上应用有保肝降酶作用的中药和成药,及时复查肝功能和B超以了解疾病进展和判断疗效。（5）可能的话，根据药物性质给予解毒剂；明显淤胆者可给予熊去氧胆酸或肾上腺皮质激素。

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肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一。药物进入体循环后，都将被肝脏摄取或被肝脏代谢，因此肝脏特别容易遭受药物损伤。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升为全球死亡原因的第五位[1]。药物造成的肝损害也是药物从市场撤回、被限制使用或被拒批的最重要的原因，因此也是药物研发和安全监管的一个重点。
      本文就中药、天然药物肝脏毒性的研究现状以及临床前的安全性评价的相关内容和审评中发现的相关问题谈一些认识和思考。

1  正视中药、天然药物的肝毒性
      长期以来，许多人仍存在一种误解，认为中药、天然药物多是天然来源的，不是化学品，因而是安全的，可以放心服用，因此造成了一些误用滥用，临床也出现了许多肝毒性的报道。
      其实古人对中药的毒性及配伍禁忌早有研究，并提出了“十八反”和“十九畏”等中医组方理论。但不在“十八反“，“十九畏”之列的中药配伍后是否出现毒性？是否会使毒性增强？配伍后的毒性机制是什么？目前均对其知之甚少。
      随着中药临床的广泛应用及近代中药毒理学研究的发展，已发现了某些中药对肝脏的毒性。近年来，已报道许多中药具有潜在的肝毒性。据报道[2]，目前已知可致肝损害的中草药有100 多种，中成药有30多种。早在20世纪80年代至90年代末就有人[3]总结了15年间中药引起肝损害的病例报道情况，显示中药引起的肝损害病例占所有药物性肝损害的32%左右。在总结的引起肝损害的疾病分类方面，发现治疗骨关节病、肾脏疾病和皮肤科疾病的中药最易引起肝损害。引起肝损害的中药以雷公藤和黄药子最为常见，且发现治疗银屑病的中药引起肝损害的病理改变多以肝细胞坏死为主，有人还专门针对银屑病适应症的中药致药物性肝损害进行过分析[4]。另有针对近6年来药物性肝损害的文献进行了分析研究[5]，显示肝毒性相关文献报道数量呈逐年递增趋势，表明药物性肝损害正越来越受到临床医生广泛的关注。

2  临床前肝毒性评价的相关内容
      药物肝毒性临床前安全性评价的主要目的是在临床前发现药物可能产生的毒性，并利用这些信息来决定是否进入临床试验阶段，或是否需要在临床试验阶段对药物的肝毒性进行重点监测。临床前安全性评价数据和结果有助于药品审评部门了解药物的安全范围、预测药物在患者人群中使用会带来的影响、分析药物的风险效益、提示或制定临床监控毒副作用的方法等。
      目前肝毒性评价主要是依靠长期毒性试验来实现，当然也可以通过毒理机制的探索以及毒代动力学研究等提供相关信息。在长期毒性试验中，通过选择啮齿类或/ 和非啮齿类动物，观察高于临床试验剂量、不同给药时间下的多项检测指标来评价肝脏毒性。肝损伤的评价一般通过以下方式实现：
2.1  血生化检查
      血生化检查是长期毒性试验中的重要的，且较客观的量化指标检查项目。通过测定血液中以下指标可了解肝脏损伤的性质和程度。
2.1.1 血清酶测定
      急性肝损伤后，常有细胞内酶和其他生物大分子逸出细胞进入血液。这些酶在血中水平高于正常范围，往往是药物具有肝毒性的指标。
      在长期毒性试验中，ALT（丙氨酸氨基转移酶）、AST（天冬氨酸氨基转移酶）、ALP（碱性磷酸酶）和GGTP（γ-谷氨酰转移酶）在常规肝功能评价中都要测定，以判断潜在的肝脏毒性。这些指标可分别表示不同的损伤意义。
      ALT、AST存在于肝细胞内，肝细胞受损伤时，细胞膜结构破坏，通透性改变，即可从细胞内逸出细胞外而进入血循环中，此时血清ALT和AST较正常增高，故血清该酶的升高是反映肝细胞损伤的灵敏指标。ALP升高主要反映胆汁淤积等损伤；GGTP升高主要反映胆汁淤积等损伤，肝损伤也升高；另外，SDH（山梨醇脱氢酶）和OCT（鸟氨酸氨甲酰转移酶）对肝脏也具高度特异性，升高也主要反映肝细胞损伤。
2.1.2  血清白蛋白
      血清中蛋白是在肝脏中合成后分泌入血的。血清白蛋白（Alb）可反映肝脏合成蛋白质的功能。肝细胞损伤，则肝细胞内质网上结合的核糖体合成白蛋白功能发生障碍，Alb会因此减少。
2.1.3  血清胆红素
      肝脏能与血红蛋白分解产物胆红素结合，并分泌这种葡萄糖醛酸苷结合物进入胆汁。结合能力受损时，胆红素在血液中蓄积而出现黄疸。急性肝损伤、胆汁淤积性损伤时，血清胆红素水平升高。因此血清总胆红素（Tbil）可反映肝脏对胆红素的代谢作用。
2.1.4  凝血酶原时间
      肝脏也合成许多凝血因子，肝脏损伤后使它们合成减少可导致凝血时间延长。
2.2  肝脏的组织病理学检查
      肝脏的组织病理学检查是最有价值的，可获得肝损伤区域和损伤性质的直接信息。并可由此做出初步的毒性机制判断，如出现脂肪肝提示药物可能影响肝脏甘油三酯代谢和/或脂蛋白分泌；小叶中央肝细胞坏死可能为影响细胞色素P450生物转化药物产生毒性代谢产物所致，因为通常该酶主要存在于小叶中央细胞。线粒体形态改变作为早期毒性事件，可说明线粒体毒性是导致进一步细胞死亡的重要先兆。但形态学研究不能最终阐明一个药物对肝脏的毒性机制，必须通过其他方法加以论证。
2.3  脏器重量及系数检查
      动物脏器重量以及与占体重的相对重量即脏器系数检查是长期毒性试验不可缺少的项目。如肝脏重量的增加可能预示肝脏发生了水肿或增生，其降低预示可能发生了萎缩。有时脏器重量的改变可能与血清酶学水平的升高或病理改变同时出现，这时对确定受试物的肝毒性具有重要的价值。在判断脏器系数是否具有生物学意义时还应排除体重的影响，若在体重基本无显著改变的情况下，脏器系数的改变也具有重要的参考价值。
      综上，在利用血生化检查结果判断受试物是否具有肝脏毒性的同时，也应充分重视肝脏的组织病理学检查和肝脏重量及系数的检测结果，因为后两项检查不但可以得到评价肝损伤的最直接证据，更重要的是可得到在人体试验中无法得到的信息。

3  中药、天然药物新药研发过程中应关注的肝毒性方面的问题
      以下就申报临床研究的中药、天然药物审评过程中发现的问题及应关注的内容做一简单介绍，以期为中药、天然药物研发的毒理学研究提供一些参考。
3.1  关注文献报道的基础毒理学研究进展
      在新药研发的立项阶段就应充分地收集相关的信息资料，掌握受试物的背景资料。这部分内容不仅仅包括应了解受试物的理化性质、处方组成，还应包括受试物或其处方中各药味的毒理学基础研究信息，以充分认识和评价该受试物研发的合理性。
      如一申报修改工艺的补充申请品种，在立项阶段未关注原工艺品种的上市应用情况特别是不良反应报道情况，因此忽略了其已存在明确肝脏毒性的现状。在设计长毒试验时，又未设计原工艺进行对照，因此在长毒试验中就难以评价出改工艺后对肝脏的毒性是比原工艺增加了还是减轻了，即未能提供改工艺后安全性方面的合理性依据。
      另有一申报临床研究的有效部位制剂，因未关注其所含的主要有效成分已有因肝毒性致死的临床报道，而盲目立项，最终导致两种动物的长毒试验均显示出明确的肝毒性而使研发失败。
      药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的受试物。在中药、天然药物临床前阶段，肝毒性问题是研发失败的主要原因之一，因此，在研发早期尽早发现受试物的潜在肝毒性是毒理学研究的重要问题，必须引起重视。
3.2  关注安全性评价的试验设计
      因许多新的中药、天然药物并没有基础毒理学研究数据或背景资料可供参考，因此在长期毒性试验设计时应进行合理的预试验，以提供正式试验剂量设计的依据。
      在长毒试验方案制定时，原则上既要遵循现行的长期毒性研究技术指导原则，更要注意个案处理，具体品种具体分析。严格意义上讲，原创新药几乎很少有完全一致的安全性实施方案。因为药物组成不同、工艺不同、治疗的适应症领域不同、发挥疗效的作用机制和毒性机制均不同，等等。
      长毒试验设计中经常出现问题的方面是剂量的设计，合理的剂量设计的基础是预试验。其合理的剂量设计是要达到安全性评价的目的，即找出安全剂量、明确中毒剂量、掌握毒性反应的性质及程度，了解毒性机制。当然在长毒试验剂量设计时也应关注药效学剂量和临床拟用量情况，以及安全药理学、急性毒性等其他安全性试验剂量，而不是片面地追求多少倍临床用量。如一申请临床试验的皮肤科外用复方中药新药，因含有明确的细胞增殖抑制作用成分而具有显著的毒性，但在长毒设计时因片面地追求临床拟用量或浓度的倍数关系，导致三个浓度下均出现了明显的毒性反应，如血生化指标中AST、ALP明显增高，Alb明显降低，肝脏重量明显降低，肝脏病理检查有严重肝细胞萎缩的情况，且停药后也未见明显恢复。此外，该品种长毒也出现了其他多脏器的严重损伤。此案例显示长毒试验未找到安全剂量或浓度，因此，设计的失误最终导致安全性评价结果尚不支持进入临床试验。
3.3  关注安全性评价结果的综合分析
      受试物最终是否能进入临床试验，不但应考虑到其毒性是否能被接受，许多情况下必须通过综合评价，权衡利弊，分析风险效益，才能得出最终判断。
      如在临床前安全性评价中发现受试物具有明确肝毒性时，应关注综合评价受试物的风险和效益。若受试物是治疗相对容易或非严重疾病时，或药效学结果提示与已上市同类药物比较无显著优势或特色，或可通过其他相对安全的替代药物可以达到治疗目的时，这时该受试物的风险就大于效益。
      当然有些情况下安全性评价中出现的问题是需要结合工艺进行综合分析的。如一个源于临床经验方的中药复方制剂，在工艺设计时考虑到为了增加有效成分的含量，部分药味采用了超临界萃取工艺，提取了原经验方工艺中所不含有的挥发油及脂溶性成分等。在此情况下，因未考虑到可能引起的安全性方面隐患，在安全性评价中未比较与原工艺的差异，因此导致了在两种动物长毒试验出现明显肝毒性情况下，无法分析是否因工艺不合理所致。从申报资料的长毒试验设计分析，剂量设计过高、处方中所含的个别药味已有肝毒性的报道，均可能是长毒试验失败的一方面的原因，但因未与原工艺进行比较研究，故尚不能排除是否因工艺改变而给安全性带来的影响。
      在分析长毒试验结果时，不应盲目地仅从均值下结论，还应关注标准差的大小，若标准差过大，应重视各个动物的具体试验数据。另外，应关注各项肝功能指标的联系，如血生化指标、肝脏重量和肝脏系数的改变情况、肝脏病理检查结果等。特别是当发现血生化指标或肝脏重量、系数发生改变时，应提示病理检查人员，重点关注肝脏病理检查。在病理检查中要注意取材合理、盲法检查、复核诊断、综合分析和慎重结论。
3.4  关注临床批件中的相关内容
      在分析长期毒性试验结果后，应重视其结果的价值和对临床试验的指导作用。如发现有明确的或潜在的肝毒性时，应在临床试验者手册或临床试验方案中体现。作为临床试验单位，应高度重视临床批件中的临床前安全性评价内容。药品审评部门也会将临床前安全性评价中发现的问题写入批件中，其目的就是要提示临床试验者在试验方案制定时关注和参考，结合临床前动物安全性评价结果进行临床安全性监测的合理设计。
      目前审评中已发现有不重视临床批件的现象，如批件中已明确提出临床期间应关注患者的肝功能，但申报生产时却发现临床试验期间并未引起重视，如对试验期间出现肝功能指标ALT异常增高的患者并未进行动态监测和复查等。

      总之，在正视中药、天然药物肝毒性的同时，应加强临床前的安全性评价，重视安全性试验设计，尽早发现受试物肝毒性的信号。鉴于目前中药毒理学机制研究的不甚深入和系统，因此，动物试验中有严重肝毒性的中药可能考虑到安全性风险较大，毒性机制尚不清楚，一般都不能进入临床试验阶段。当然某些有特殊疗效的适应症用药可能会另行考虑。
      
      药物肝毒性监测的思路和方向应是将药物毒理学研究贯穿于新药立项、临床前安全性评价、临床安全性评价、上市后监督跟踪及再评价的整个过程之中。
  
                                                                                                                                   韩 玲