打算核苷酸类药物抗病毒治疗的战友请进(蔡皓东见34页)

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84 拉米夫定治疗慢性乙肝型肝炎的疗效如何

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85 如何使用拉米夫定


      成人拉米夫定的治疗剂量为：每次100mg（1片），每日一次。在研究中发现，拉米夫定与食物一起服用可使它在血液中的药物浓度降低10%-40%，因此最好不要与食物一起同服，服药时间最好为饭前或饭后2小时。
      拉米夫定的半衰期为10-15小时，也就是说，服药后10-15小时，药物在血液中的浓度会降低一半。因此，为了保证维持血液中有效的抗病毒物浓度，患者必须坚持每天服药不间断。如果“三天打鱼，两天晒网”地治疗，或自行减少服药剂量，不但降低了药物抗病毒疗效，还更容易使病毒发生耐药。
      甲氧苄啶，磺胺甲噁唑和齐多夫定与拉米夫定一起服用时，可使拉米夫定在血液中的浓度增加，但对疗效和病人的健康都没有太大影响，目前还没有发现不能与拉米夫定一起服用的药物，因此在服用拉米夫定治疗期间若发生其他疾病无需中断治疗。

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86 阿德福韦与阿德福韦酯一样吗


       阿德福韦是一种具有抗病毒活性的腺瞟呤核苷酸类似物，它可以终止病毒DNA链合成，从而起到抑制病毒复制的作用，对乙肝病毒、艾滋病毒和疱疹病毒都有效。但是，真正阿德福韦只能静脉应用，口服很难吸收，像乙型肝和爱滋这样需要长期治疗的慢性病毒感染者不可能天天使用静脉注射。为了解决阿德福韦在肠道吸的问题，科学家把阿德福韦进行了“酯化”处理，制作成了一种口服容易吸收的亲脂性前体药物---阿德福韦酯。于2002年被批次用于治疗慢性乙肝。阿德福韦酯口服后在体内迅速转化为阿德福韦，并起到抗病毒作用。乙型肝炎病人服用的是阿德福韦酯，而真正起抗病毒作用的是在体内转化成的阿德福韦。因此，阿德福韦酯常被医和们简称为阿德福韦。

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87 阿德福韦酯和拉米夫定有什么不同

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88 谈谈阿德福韦酯的潜在肾毒性


      在临床试验中，医生们发现阿德福韦酯每日30毫克治疗几个月后可使一些患者发生肾损害，而把剂量减少到每日10毫克时，仍能抑制乙肝病毒复制，对肾功能的影响明显减小。在全球多个中心的研究中，治疗前肾功能正常的患者接受阿德福韦酯每日10毫克治疗5年，没有1例导致严重肾损害。因此说，阿德福韦酯每日10毫克治疗慢性乙型肝炎时，对肾脏的影响是“潜在”的；如果以前就患有肾病，或同时服用其他对肾脏有损害的药物时，则可能加重阿德福韦酯的肾毒性。
      阿德福韦酯导致肾损害的原因是这种药在肾脏中有较高的浓度。可以对肾小管造成损害，使肾小管对磷、葡萄糖等物质的重吸收功能发生障碍。所以，阿德福韦酯导致肾损害主要表现为低血磷和血清肌酐升高。
     由于阿德福韦酯有潜在肾毒性，服用阿德福韦酯治疗的病人应尽量避免同时服用或注射其他具有肾毒性的药物；在服药期间也要定期监测肾功能和血磷的变化；原有肾病或治疗期间出现肾损害的病人，应由医生根据病人的年龄、体重和肌酐水平计算肌酐清除率，按照肌酐清除率调整阿德福韦酯的剂量。





肾功能减退的患者应根据其肌酐清除率来调整阿德福韦酯的剂量。肌酐清除率是反映肾脏滤过功能，即肾小球滤过率的重要指标。肌酐清除率的正常参考值为：男性 85～125 毫升/分钟；女性 75～115毫升/分钟(ml/min)。肌酐清除率降低见于肾功能低下和尿毒症等。肌酐清除率的计算公式如下：
  调整剂量的方法是：肌酐清除率≥50毫升/分钟时，每日10 毫克；肌酐清除率20～49 毫升/分钟时，每48小时10 毫克；肌酐清除率10～19 毫升/分钟时，每72小时10 毫克；肌酐清除率＜10毫升/分钟或血透患者，每周10毫克。

例如：一例34岁男性患者，检测其肾功能，肌酐水平为98微摩尔/升(μmol/L)，体重为65千克(kg)，他的肌酐清除率=
86.8(毫升/分钟)。他的肌酐清除率正常，阿德福韦酯的剂量为每日10毫克。

又如：一例50岁女性患者，她的肌酐水平也为98微摩尔/升，而她的体重为50千克，她的肌酐清除率=
46.04(毫升/分钟)。她的肌酐清除率在20～49毫升/分钟之间，阿德福韦酯的剂量为每隔1天服用10 毫克。

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89 拉米夫定耐药后联合阿德福韦酯治疗有什么好处

      对拉米夫定耐药者最好加用阿德福韦酯联合治疗。医生们在研究中发现，对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者用拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗比拉米夫定换用阿德福韦酯单药治疗的长期疗效更佳。
      意大利的科学家在意大利31个研究中心治疗了588例E抗原阴性、对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者。他们把588例病人分为两组，一组停用拉米夫定，单用阿德福韦酯；另一组在拉米夫定治疗的基础上加用阿德福韦酯。在治疗的前2年，两组治疗效果基本相同。因此，在当时多数医生认为，如果拉夫定耐药了，只需要与阿德福韦酯重叠应用2-3个月，在阿德福韦酯开如发挥抗病毒作用后，就可以停用拉米夫定了。就在结论刚刚出现不久，奇迹出现了。病人继续治疗到第三年，两组的治疗结果出现了差异；拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗的病人在治疗三年时有74%的病人仍保持疗效，6%发生病毒学反弹。所有病人没有检测到对阿德福韦酯耐药的变异病毒；而单用阿德福韦酯治疗的病人只有59%能保持疗效，30%出现病毒学反弹，16%检测到对阿德福韦酯耐药的变异病毒。说明拉米夫定耐药后，加用阿德福韦酯比单用阿德福韦酯长期治疗效果更佳，可以减少病毒对阿德福韦酯耐药的发生，防止病毒学反弹。近来，有一种抗乙肝病毒新药---恩曲他滨和替诺福韦酯复合制剂就是根据这一试验的原理研制的。

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90 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎具有哪些优势


      恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。人们在开如研究它时，是为了治疗疱疹病毒感染的。结果发现，它对疱疹病毒有中度的抑制作用，而对乙肝病毒的抑制作用非常大，“歪打正着”地发现了这种专门抑制乙肝病毒的新药。2005年被批准治疗慢性乙肝。在上市前的临床研究中，医生们对恩替卡韦和拉米夫定的疗效进行比较，发现恩替卡韦对乙肝病毒的抑制作用比拉米夫定还要强且迅速，67%E抗原阳性患者和90%E抗原阴性患者在治疗48周时血清HBVDNA水平都下降到300拷贝/ml以下，其疗效比拉米夫定高出大约30%。
      恩替卡韦不仅抗病毒作用强，而且需要在病毒同时发生三个点变异时才会耐药。就像同时使用了多种不同的“武器”打击乙肝病毒一样，除非乙肝病毒“想”出了对付所有“武器”的办法，否则就只有挨打的份。因此，恩替卡韦的耐药发生率较低。对于第一次使用核苷（酸）类似药物抗病毒治疗的病人，恩替卡韦0.5mg（1片）每日1次的治疗的病人前2年的病毒变异率每年不到1%，3年的耐药率仅为1.7%。
     恩替卡韦的适应怔与拉米夫定和阿德福韦酯一样。对拉米夫定不耐药的患者的患者，每天剂量是0.5mg（1片）每日1次；对拉米夫定耐药的患者，需要增加1倍的剂量，每次1mg（2片）口服，每日一次。这是因为恩替卡韦与拉米夫定在抑制乙肝病毒时有部分相同的作用位点，对拉米夫定耐药的乙肝病毒抑制作用减弱，需要加大1倍的剂量。尽管如此，仍比初治的病人容易发生耐药，治疗第4年的耐药率可达40%以上，使其疗效明显降低。

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91 替比夫定治疗慢性乙型肝的疗效如何


       替比夫定是2006年被批准用于治疗乙肝的第三种核苷（酸）类药物。它是拉米夫定的“弟弟”，但它的抗病毒作用比它“大哥”要强得多，70%-80%的患者在治疗1年内HBVDNA下降到血中不能检测到的水平。替比夫定的剂量为每次600mg，每日一次口服。
      由于替比夫定的抗病毒作用很强，就像打仗时用的“机枪”，在“机枪”猛烈炮火的扫射下，乙肝病毒很快就被“打”得抬不起头了，所以它的病毒耐药率也比拉米夫定低一些。第1年和第2年的病毒耐药率分别为3%-5%，第二年的耐药率为21%-25%；而拉米夫定第1年和第2年的耐药率分别为11%-24%和30%-40%。需要注意的是：替比夫定与拉米夫定有交叉耐药性，对拉米夫定耐药的病人不要选择替比夫定治疗；替比夫定耐药后也不要选择拉米夫定治疗，但可以加用或换用阿德福韦酯治疗。
      科学家在研究替比夫定的病毒耐药时发现，80%的耐药病人在治疗24周时HBVDNA

>103拷贝/ml；而24周时HBVDNA检测不到的病人中仅有2%-4%发生耐药。说明能够获得早期限疗效的病人很少发生耐药。

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92 谈谈替比夫定与肌酸激酶升高


      肌酸激酶又称为磷酸激酶（英文名字为CK），是一种酶类蛋白质，它主要存在于心肌和骨骼肌中，亦有部分存在于脑和甲状腺细胞中。在正常人的血液中含量很少。但当肌肉和心脏受到损害时，它就从细胞中释放出来，跑到血液中，使血中的肌酸激酶升高。如心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺功能减退等疾病的患者血中的CK水平明显升高。影响血清CK水平的因素很多，如：性别、种族和活动量等，尤其是剧烈运动和重体力劳动可能导致CK明显升高。因此，在进行CK检测前应避免剧烈运动。
      从目前的临床试验数据看来，用替比夫定长期治疗是安全的。但是，在替比夫定治疗过程中有许多患者会发生CK升高，8%-11%的患者CK可能升高到正常值上限7倍以上。尽管大多数患者的CK升高是一过性的，而且没有任何症状，不用停止治疗，但仍有0.3%-0.88%的患者发生肌病。肌病的表现主要是肌肉疼痛、无力，CK升高至正常上限的5-10倍，甚至更高。因此，在法替比夫定治疗过程中要监测CK。如果CK升高不到正常值上限5倍，不用停药，只需注意休息，定期复查。如果血中的CK水平上升到正常值上限5倍以上应加强监测，并注意是否有肌肉症状。若CK升高至正常值上限5倍以上并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高到正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者，应停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。一旦发生可疑肌病，应进行肌电图和肌肉病理学检查，以明确诊断。对肌肉症状严重或停药后恢复较慢的患者可用辅酶Qm治疗。

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93 谈谈阿德福韦酯的“弟弟”---替诺福韦酯


      替诺福韦酯的化学结构与阿德福韦酯相似，因此是阿德福韦酯的“弟弟”。它在我国还没有上市，但在国外已经有了4年的临床经验，且在2008年被批准作用于治疗慢性乙肝。
      替诺福韦酯的杭病毒作用比阿德福韦酯强，克服了阿德福韦酯每日10mg抗病毒作用弱的缺点，对拉米夫定耐药的患者和阿德福韦酯治疗效果较差的患者都有很好的抗病毒效果。
      在对替诺福韦酯4年的研究期间，医生们对替诺福韦酯的耐药也进行了严密的监测，虽然有极少数病人在治疗中出现过一些波动或疗效不尽人意，但都没有检测 到对替诺福韦酯耐药的病毒。另外，国外还把替诺福韦酯与另一种抗病毒药物---恩曲他滨（拉米夫定的“小弟弟”）制成的一种复合剂（特鲁瓦达，Truvada）专门治疗发生了耐药的乙型肝炎患者。
      但是，万事没有十全十美。替诺福韦酯与阿德福韦酯有相同的缺点，就是有潜在的肾毒性。好在其肾毒性并不严重，仅引起轻度的血磷下降或血清肌酐水平升高，发生率不到1%，而且大多不影响治疗。不过病人在治疗期间，还是应该经常监测 血磷和血清肌酐。