人工肝治疗重症肝炎-->可可转移

可可

[关键词]人工肝



    人工肝脏是医疗体系中重要的器官支持疗法，有望成为重型肝炎肝衰竭及其他一些肝病最常用和最有效的手段之一。由于肝脏在人体代谢的中枢地位、复杂性及肝病的多发性，使得人工肝支持比其他任何人工器官更具发展潜力和挑战性。



    一位20多岁的年轻人因患肝炎而致肝硬化，前不久，病人突然肝病急性发作，继而发生急性肝功能衰竭。只见病人面色萎黄，深度昏迷，生命垂危。医生立即紧急抢救，将病人的血引入“人工肝”，经过十几个小时的救治，病人黄疸逐渐消退，病情缓解，度过危险期后，回病房继续治疗，近日已缓解出院。



    主持抢救治疗的北京佑安医院“人工肝治疗中心”主任段钟平教授告诉记者，治疗肝功能衰竭目前最有效的手段就是“人工肝脏支持” 即人工肝。这是因为人的肝脏有极强的代偿或再生能力，当病人肝脏遭到广泛损害而出现肝功能衰竭时，如果能给肝脏以暂时的人工支持或辅助治疗，则有可能给肝细胞的恢复提供必需的时间，从而达到抢救病人生命和提高治疗效果的目的。



    肝脏既是人体内最大的器官，又是人体最大的制造工厂和化学加工厂。人所有吃进去和消化后的东西都要经过肝脏进行加工、分化和解毒，而且人体的造血、凝血及胆汁生成等重要功能都与肝脏直接相关。因此，肝脏是个血液循环极其丰富的器官，有着庞大而复杂的血管网来保证血液与肝细胞密切接触。据统计，每分钟流经肝脏进行物质代谢和解毒的血液达1500毫升之多。所以，人如果患肝病就会影响机体功能，一旦出现肝衰竭则很快危及生命安全。据国外专家统计：急性肝功能衰竭病人出现Ⅳ级肝昏迷，如仅依靠一般对症治疗，其死亡率达80％；而患者年龄在65岁以上者死亡率可达100％。这个调查结果与1944年有关的临床数据相比，其进步可谓微乎其微。



    段主任介绍说，目前在世界上约有75000人用人工肾维持生命，人工心脏体外循环、呼吸机等类似生命救护辅助装置每时每刻都在为治病救人服务。但是，人工肝技术尽管已有半个世纪的历史，但真正作为临床全面安全应用还是近几年的事。例如前面提到的病例就是使用了小猪的新鲜肝脏，在实验室将其肝细胞分离出来并维持活性。治疗所用的1000毫升猪肝细胞悬浮液中，大约有100亿个肝细胞。



    不过，请放心。段教授明确指出，这些猪肝细胞是放在人工肝的生物反应器中，只是替代人的肝脏工作一段时间，完全不会进入人体，基本上是安全的，没有副作用。猪与人类的同源性最为接近，猪肝构造与人的肝脏也基本相同，所以选择猪肝细胞来替代人的肝脏工作是较安全的。



    人工肝脏



    人工肝脏简称为人工肝，它作为独立于其他人工器官而存在的历史并不长。人工肝的研究始于20世纪50年代，1956年Sorrentino证明了新鲜肝组织匀浆能代谢酮体、巴比妥和氨，首次提出了“人工肝脏” 的概念。北京佑安医院人工肝治疗中心是目前亚洲最大的人工肝脏支持中心，世界上8种技术，佑安医院可完成7种，居于国内外先进水平。段教授特别强调，人工肝脏是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时或部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝脏功能不全或相关疾病。人工肝与一般内科药物治疗的最大区别在于，前者主要通过“功能替代” 治病，后者主要通过“功能加强”治病。因此，在临床应用此项新技术时要特别注意适应症的鉴别，并非都用猪肝细胞，每种疗法各有利弊，要因人因病选用。



    人工肝目前尚无统一分类，传统上按照人工肝组成及性质分为非生物型人工肝、生物型人工肝及组合型生物人工肝。20世纪50年代，多数的研究者认为引起肝昏迷的主要原因是毒性物质在体内的异常蓄积，而且这些毒素多数是可透析的小分子物质（小于500道尔顿），因此早期人工肝装置的设计以提供小分子毒物血液净化的功能为主。



    血液＼血浆灌流



    血液灌流的确切含义是血液吸附，即溶解在血液的物质被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物。血液灌流设备主要由血液灌注机、附件（动脉和静脉管路等）及血液灌流器组成。常用的灌流器有两种：一类是活性炭，一类是合成树脂。



    活性炭主要由椰子壳为原料制成，其他还有石油、木材、聚乙烯醇、骨骼、糖类等。活性炭与血液直接接触会引起血液有形成分如红细胞、白细胞及血小板的破坏，同时有炭微粒脱落引起的脏器血管微栓塞的危险。1970年加拿大学者张明瑞应用白蛋白火棉胶半透膜包裹活性炭制成的微胶囊进行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭颗粒脱落。活性炭能有效吸附分子量为5000道尔顿以内的中小分子水溶性物质，如硫醇、r－氨基丁酸和游离脂肪酸，但不能有效的吸附血氨，对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。



    吸附树脂是网状结构的高分子聚合物，包括中性、阴阳离子交换树脂。临床上应用较多的是吸附树脂，其吸附能力略逊于活性炭，但对各种亲脂性及带有疏水基团的物质如胆汁酸、胆红素、游离脂肪酸及酰胺等吸附率较大。吸附树脂对内毒素和细胞因子有较好清除的作用，其有选择性的内毒素结合作用，可使患者的中毒症状显著改善。



    目前血液灌流作为人工肝的方法之一主要用于重型肝炎肝昏迷、重型肝炎伴有败血症、胆汁瘀积及瘙痒等。血液灌流技术的缺点是不能有效的吸附小分子毒物，活性炭对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。由于使用非特异性的吸附剂，所以除了毒性物质被清除外，也清除一些肝细胞生长因子和激素。如果吸附剂的生物相容性差，还可能激活补体系统而引起系统炎性反应。



    血浆置换



    血浆置换为一种常用的人工肝技术。经典的方法是将患者的血液抽出来，分离血浆和细胞成分，弃去血浆，而把细胞成分以及所补充白蛋白、血浆及平衡液等回输体内，以达到清除致病介质的治疗目的。现代技术不但可以分离全血浆，尚可分离出某一类或某一种血浆成分从而能够选择性或特异性地清除致病介质，进一步提高了疗效，减少并发症。



    早期常用的血浆分离方法是封闭的离心式血浆分离器，20世纪70 年代末出现了膜式血浆分离装置，全血通过膜直接滤出血浆，使血浆置换在技术上更加简化和实用。目前多采用膜式分离法进行治疗，膜式血浆分离器是用高分子聚合物制成的空心纤维型或平板型滤器，该孔可准许血浆滤过，但能阻挡所有的细胞成分。



    血浆置换的缺点是潜在的感染（目前检测手段未能发现的致病原、 HIV等）、过敏、枸橼酸盐中毒等。血浆置换治疗后，血中降低的致病介质的浓度还可以重新升高，其原因有两个：一是由于病因并未去除，机体将不断地生成该介质，并且还可能因其浓度偏低而刺激机体生成加速；二是致病介质在体液中可能重新分布。



    血浆置换是目前较为成熟的肝脏替代疗法，尽管各种生物型和非生物型人工肝技术快速发展，但血浆置换仍是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治疗方法。对大多数疾病而言，该疗法并不影响基本病理过程，仍不属于病因性治疗，因此在进行治疗的同时，针对病因的处理不能忽视。



    连续性血液净化技术



    随着人们对急性肾功能衰竭的病理生理及发病机制研究的不断深入和血液净化技术的逐步革新，研究者发现传统的间歇性血液透析技术有其不可避免的缺陷。它在迅速清除溶质水分的过程中会引起血液动力学不稳定，并可能加重肾损害，延长急性肾功能衰竭恢复的时间。 1977年Kramer等率先提出连续性动静脉血液滤过概念，很大程度上克服了间歇性血液透析的缺点，从而标志一个新的血液净化技术——— 连续性肾替代治疗的诞生。近年来，此项技术在国内外得到蓬勃发展，临床应用范围日益扩大，已经从最初的提高危重急性肾功能衰竭的疗效，扩展到各种临床上常见危重病例的急救治疗，如急性肝衰竭、肝肾综合征、全身炎性反应综合征、多器官功能障碍综合征等都有成功应用的报道。



    临床治疗重症患者，尤其是血液动力学不稳定和严重高分解代谢的患者，通常首选此项治疗。它可控制水电解质和酸碱平衡，维持内稳态，并保证输入大量液体的需要，以摄入足量的蛋白质和热能。但随着此项技术应用范围的扩大，有人对其“血液净化”能力提出了质疑：首先关于TNF清除效果尚待进一步研究，因为具有活性的TNF多以三聚体的形式存在，而单体则多与分子量为27～33KD的可溶性受体结合，大于膜的截留量，限制了TNF的清除。其次，由于细胞因子间的相互作用，电荷、膜亲水和疏水位点的影响，以及与蛋白质相结合的特性和细胞受体的作用，尤其是细胞因子通过滤膜的对流和吸附转运过程千变万化，影响了高通透性滤器对细胞因子的清除能力，难以达到临床满意的清除疗效。



    分子吸附再循环系统



    近来用于临床的分子吸附再循环系统（MARS），由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。分子吸附再循环系统包括三个循环：血液循环、白蛋白循环和透析循环。MARS的优点在于中间蛋白、血浆不与活性炭及阴离子树脂接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失肝细胞生长因子及其他营养成分，具有血液动力学的稳定、持续去除中小分子毒素及纠正电解质紊乱的优点。MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性脑病的脑功能、改善血液动力学及肝脏的合成功能，对于肝肾综合征有较好的治疗效果。



    生物型或组合生物型人工肝



    这是将同种或异种动物的器官、组织和细胞等与特殊材料和装置结合、构成的人工肝支持系统。生物型人工肝包括以往的离体肝灌流、人—哺乳类动物交叉灌流、初期体外生物反应器（内含肝组织匀浆、新鲜肝脏切片、肝酶或人工培养的肝细胞等）。早期的生物型人工肝装置因疗效不肯定，副反应大及操作复杂等被逐渐放弃。20世纪80年代后期，生物型人工肝一般专指人工培养的肝细胞为基础构件的体外生物反应系统。它不仅具有肝脏的特异性解毒功能，而且具有更高的效能，如参与能量代谢，具有生物合成转化功能，分泌促肝细胞生长活性物质等。因为肝衰竭患者血浆中毒性物质对体外的肝细胞有损害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血浆置换去除患者血浆中的部分毒性物质，再与反应器中的肝细胞进行物质交换。这种把非生物型与生物型人工肝结合的装置即所谓组合型生物人工肝。



    动物和初步临床研究提示，这类人工肝装置对暴发性肝衰竭有一定疗效。目前，国内已有生物型人工肝支持仪获国家药品监督管理局批准，可用于临床的治疗。该仪器由生物培养装置和混合血浆池构成，形成血浆分离、血浆吸附、血浆置换等功能的混合型人工肝支持系统，具有自动化程度高、操作简单、安全可靠的特点。其治疗重型肝炎的临床结果显示，显效率为36.7％，有效率为46.7％，总有效率为83.3 ％。国外的生物型人工肝治疗仪除个别由人C3A细胞（人肝脏成纤维细胞癌等）组成外，其余多以猪肝细胞为生物部分。目前这些生物人工肝正在进行II／III期临床试验，尚未获得FDA批准。



    生物人工肝的缺点一是使用体外培养的异种／异源肝细胞以及肿瘤细胞可能引起的异体排斥反应，并可能有潜在的人畜共患疾病及致癌的危险。二是体外培养细胞替代自然肝脏的能力有限，而且受肝细胞培养技术、大规模生产、保存和运输的生物材料限制，使生物人工肝的临床推广受到一定限制。



    理想的人工肝脏应该与自然的肝脏接近或类似，基本上能够完成正常肝脏的工作，但这项工作极为艰巨。目前人工肝脏的研究及开发很多，多数停留在提供解毒功能上，人工肝脏技术和设备尚未成熟。现有的几种装置都不能说是人工肝的理想形式，人工肝支持系统的临床应用面临着不少挑战，同时也孕育着巨大的发展潜力。



    经过近半个世纪的发展，非生物型人工肝仍是治疗肝衰竭的主流技术，人们对非生物型人工肝的认识也不断加深。它们在清除毒素方面各有特点，如血液透析对于分布容积大、弥散性强的小分子清除能力强，而对于分子量在15000～20000之间的大分子物质，则血液滤过效果较好。血浆置换对于内毒素以及与白蛋白结合的物质清除效果好，除了解毒功能外，还能补充白蛋白、凝血因子以及其他血源性生物活性物质。为克服上述单一方法的不足，提高临床疗效，近年有把以上方法联合应用的趋势，并在肝病治疗方法取得一些令人瞩目的进展。近期用于临床的分子吸附再循环系统则由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。 Yoshiba将血浆置换与持续性血液透析滤过结合起来，治疗了27位暴发性肝炎患者也取得较好效果。可以预见，把不同非生物型血液净化技术结合构成的人工肝支持方法在临床上的应用会愈加广泛。



    生物型人工肝尽管基础研究和临床应用发展较快，前景诱人，但下列一些问题亟待解决。如怎样寻找能够表达高水平肝脏特异功能的人类肝细胞株，并可在体外收获和扩增肝干细胞，且诱导它们定向分化。还有治疗中医生如何明确肝脏支持系统所需合适的肝细胞量，或多少肝细胞能够满足肝衰竭患者的代谢支持等科学数据，以及改善肝细胞冻存技术，改善运输装置，使其能广泛应用等。同时，还要发展更有效的生物相容性反应器，把不同的组合系统化，以满足临床特殊的需要。



    人工脏器不仅推动了医学思想的革命，而且更新了治疗观念，是人类改变传统的以药物为主的治疗方式，恢复衰竭器官功能的一种新的医疗尝试。然而，人工肝辅助装置研究远比其他人工脏器的研究困难。这是因为人工肝脏不像人工心脏、人工肾、人工肺、人工胰那样仅靠单一作用就能起到血泵、清除代谢产物、进行气体交换即能维持病人生命的疗效。肝脏是人体代谢系统的中心器官，肩负着全身代谢、合成、分解、解毒、激素灭活、凝血物质产生等多方面的功能，设计一个这样功能复杂的人工器官，要比其他人工脏器困难的多。目前已有的基础研究和初步临床试验取得了一些令人鼓舞的结果，这不过是刚刚开始，更多的要求和更艰巨的科学研究是人工肝工作者共同的任务。



     <<健康报>>