病毒变异是什么意思？可怕吗？

pleasewishme

请问大三阳转成小三阳是不是病毒变异呢？反而难治疗，容易变成癌症呢？

[ 本帖最后由 pleasewishme 于 2009-1-5 17:39 编辑 ]

微雨

大三变小三，DNA若是阴，好事。若DNA还是阳，有变异的可能。
“反而难治疗，容易变成癌症呢？”————这个好象没听说。

ring0124

同意楼上的说法。
主要看ＤＮＡ是阴是阳。

pleasewishme

DNA为阳也就是病毒变异了，确切吗？病毒变异了怎么办呢？需要治疗吗？对腹中的宝宝会有影响吗？急急急。。。。。。。。

pleasewishme

我两年前，检查是小三阳，当时没查DNA，是什么滴度，五项标了具体数字，都不高，医生说挺好的，不过今年DNA是10的6次方，怎么会这样呢？不知道以前DNA是不是就高呢？

pleasewishme

亭亭如盖矣

病毒变异仍然是病毒,不过是以前的药物不管用了要换管用的药物而已,不要害怕,生完宝宝系统检查下

亭亭如盖矣

刘士敬：育龄期乙型病毒性肝炎妇女怀孕必读
解放军三○二医院中西医结合肝病科主任、主任医师　刘士敬博士


　　河北邯郸的乙肝患者王玉红，结婚已经5年，一直不敢怀孕生子，她的母亲也是乙肝携带者，医生说自己的乙肝就是母亲传染上的，王玉红非常担心自己一旦怀孕生子会不会也把乙肝传染给自己的孩子，这种担忧困扰着小王的心境，让她始终不敢怀孕，去年春节后，她来到了我们医院进行咨询和诊治，小王的检查结果显示肝功正常，乙肝病毒DNA为阳性，乙肝“小三阳”，B超检查肝脏未见明显异常，这些结果说明小王是乙肝病毒携带者，身体没有什么大毛病，完全可以怀孕生子，我们给小王说明情况，并进行了细致的讲解，告诉她完全可以怀孕，以及怀孕前后的注意事项，今年6月6日小王已经在当地妇幼保健院生下一个健康宝宝，并按计划免疫措施先后三次注射了乙肝疫苗，现在小宝宝检查结果显示体内已经产生了乙肝表面抗体，这提示小宝宝已经具备了抵抗乙肝病毒感染的能力，以后不会得乙肝了。

　　到了育龄期的乙肝妇女不敢怀孕生子，这种担忧普遍存在，主要怕下一代儿女再被传染上乙肝，那可多么不幸。乙肝孕妇如果生育子女不进行任何预防干预，所生的孩子成为“小乙肝”的可能性很大，据权威统计资料显示，我国现有乙肝患者大约50%以上都是由母婴垂直传播而来，如果乙肝母亲为乙肝“大三阳”，所生子女如果不加预防干预，90%以上都会成为“小乙肝”，所以乙肝妇女不敢怀孕，有其道理。但是随着科学技术的发展，乙肝疫苗问世后这种乙肝“代代相传”的不利局面有了根本性的扭转，乙肝疫苗质量和剂型不断完善，目前预防乙肝垂直传播可以说是“十拿九稳”，1992年以后国家将乙肝疫苗接种列为计划免疫项目，所有的新生儿必须在出生后立刻接种乙肝疫苗，这样一来，我国“小乙肝”的发生率大大降低，乙肝妈妈完全可以一个健康宝宝。

　　乙肝妈妈要想生一个健康宝宝，患有一些注意事项要交待，已备做好细致的准备。

　　1、已婚乙肝妇女应该在计划怀孕之前进行一次认真全面的体检，评估一下自己的身体状态，以便选择最佳的怀孕时机。

　　1）如果乙肝妇女为急性乙肝，经过适当治疗和合理调养后，数月内即可获得痊愈，此时检查肝功能恢复正常，乙肝病毒抗原指标都已转阴。患者再休养一段时间，体力完全恢复，即可怀孕。

　　2）慢性乙肝患者应该首先搞清自己病情的轻重程度，再决定是否怀孕。如果患者属于病毒携带者，长期随访检查肝功系列始终正常，B超检查不提示肝硬化，可以考虑怀孕。如果患者乙肝炎症正处于活动阶段，检查肝功异常，自觉疲乏、食欲不振、腹胀等，这时应该避免怀孕，肝脏炎症活动阶段硬性怀孕，身体负担加大，肝脏要完成更多的工作，肝炎不易恢复，反而容易导致重型肝炎，危及孕妇生命。另外，对于胎儿的发育生长也不利。因此活动期的乙肝患者，应该首先接受正规的治疗，包括抗病毒和免疫调节治疗等。待肝功恢复正常、病毒复制指标转阴或复制能力降低时再怀孕，这样对于母子均有利。如果B超检查发现肝炎已经发展到肝硬化程度，伴有明显的血小板减少，脾脏功能亢进，凝血功能障碍的，最好不要怀孕。慢性乙肝患者伴有严重的肝外系统表现，如肾病、再生障碍性贫血等，最好不要怀孕。对于活动性肝炎患者经治疗后，病情稳定，肝功正常半年以上，怀孕较为安全。曾有过怀孕史，但因肝脏不能承受而终止妊娠者；乙肝病毒感染者伴有妇产科疾患不宜怀孕者，如有重复剖宫产史者都不宜怀孕。乙肝病毒感染者能否怀孕，主要是由肝脏本身能否承受整个孕期和分娩过程的负担所决定的。当前有两种倾向值得关注，都不可取，一部分人想等到把乙肝病毒的传染性降低到零或很低水平以后再怀孕，这不太现实，盲目等下去，会错失最佳的怀孕时机和年龄；另一部分人则是不考虑身体承受能力，抱着试一试的心态而怀孕，这很危险。

　　2、乙肝患者一旦怀孕，应该终止使用各种具有肝毒性的药物，如抗生素、抗结核药物、治疗糖尿病药物等。如果你在受孕和怀孕的头3个月转氨酶轻度升高，没有其他明显不适，为防止胚胎发生畸形，最好不要用药，怀孕6个月后才可以谨慎的使用一些比较安全的降酶药。

　　乙肝妇女在妊娠和哺乳期间应用抗病毒药物的安全性还不十分清楚。普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类。A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B类：动物实验证实对胚胎有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。目前，替比夫定被归入B类，提示在动物实验中未证实致畸作用，但在人类还缺乏足够的评估或正在进行的一些研究包含的妊娠病例太少不能提供可靠的临床证据。如果考虑到这些药物的应用对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，可以应用这些药物。拉米夫定，恩替卡韦和阿德福韦被归入C类，提示在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，一般不主张。

　　3、乙肝孕妇在怀孕期间，病情可能加重，表现为肝功损害明显，转氨酶、胆红素迅速升高，患者恶心、呕吐、疲乏无力，此时应该终止妊娠，积极进行保肝以及抗病毒治疗。

　　4、肝炎孕妇的性生活应特别注意节制，要视肝炎的情况和孕周的大小来调整。

　　1）在肝功能波动阶段，血清谷丙转氨酶不稳定或有黄疸等情况时，应该禁止性生活。急性肝炎恢复期，慢性肝炎和肝硬化相对稳定后也应暂停性生活。单纯乙肝病毒携带者，也不能放纵性生活。如果性交次日感到倦怠、腰酸、疲乏无力、食欲不振等，就要注意调整，暂停性生活。

　　2）怀孕头3个月和后3个月应该尽量避免性生活，妊娠36周以后，应绝对禁止，防止流产，胎膜早破及宫内感染。

　　3）注意性交的体位，避免骑乘位和屈曲位，防止男性生殖器插入过深。丈夫注意动作缓慢，不要过于刺激妻子的乳头，避免腹部受压，要减少孕妇的活动量。

　　4）如发生阴道出血、腰疼、习惯性流产、妊娠高血压综合征等，应绝对禁止性生活。

　　5）注意性生活卫生，性生活前后保持外阴清洁，使用阴茎套，可以减少夫妻之间乙肝病毒感染。

　　5、乙肝母亲生下新生儿后，立刻进行免疫预防干预是阻止乙肝“代代相传”最主要举措：对乙肝病毒阳性母亲所生的新生儿，应在出生后24小时内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白，最好在出生后4小时内，剂量应≥100国际单位，同时在不同部位接种10微克重组酵母或20微克中国仓鼠卵母细胞乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12小时内先注射1针乙型肝炎免疫球蛋白，1个月后再注射第2针乙型肝炎免疫球蛋白，并同时在不同部位接种一针10微克重组酵母或20微克中国仓鼠卵母细胞乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10微克重组酵母或20μ微克中国仓鼠卵母细胞乙型肝炎疫苗。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗后，可接受乙肝病毒阳性母亲的哺乳。



一）乙型肝炎疫苗预防

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。

乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%。

对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），最好在出生后12h内，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗）。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10mIU/ml，可给予加强免疫。

二）传播途径预防

大力推广安全注射（包括针刺的针具），对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

三）意外暴露HBV后预防

在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：

1、血清学检测：应立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6个月内复查。

2、主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200～400IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗（20μg），于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各20μg）。

亭亭如盖矣

抗乙型肝炎病毒耐药的预防、监测和救治
庄辉

     抗乙型肝炎病毒 (HBV ) 耐药是一个严峻的问题：(1) 多数慢性乙型肝炎患者需长期治疗，在慢性乙型肝炎患者中，HBeAg阴性患者约占40%， 他们均需长期治疗；HBeAg阳性患者约占60%，其中20%于短期治疗后可发生HBeAg转阴或转换，但80%患者于治疗1年时HBeAg并不转换，他们也需要长期治疗。长期抗病毒治疗不可避免地会产生耐药。例如用拉米夫定治疗1、2、3、4、5年的耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、65％。(2) 目前，抗乙型肝炎病毒的核苷 (酸) 类似物只有一个抗病毒靶点，即逆转录酶区，对病毒复制的其他过程并不起作用。(3) 除干扰素外，只有一类核苷 (酸) 类似物为抗病毒药物。(3) 虽然目前核苷 (酸) 类似物可分为3类： ① L-核苷类:，如拉米夫定和替比夫定；② 无环磷酸盐类，阿德福韦酯和替诺夫韦；③ 环戊烷 / 烯类，如恩替卡韦。但它们有共同的耐药突变位点，如rtA181T/V突变可产生对拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和替诺夫韦的耐药；rtM204V/I突变可产生对拉米夫定、替比夫定、替诺夫韦和恩替卡韦的耐药等。(4) 国内外最早应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，其耐药发生率较高，从而影响今后应用其他核苷 (酸) 类似物的治疗效果。(5) 在我国存在滥用抗病毒药物问题，如给免疫耐受期乙型肝炎病毒携带者治疗，以及给孕妇用抗病毒药预防母婴传播等。(6) 不规范治疗，如一些医生或患者盲目减量用药或隔天治疗。(7) 患者依从性差，如患者不坚持治疗，见“好”就收，吃吃停停，或私自更换药物等。(8) 医生对抗病毒治疗认识不足，不能进行规范化治疗。(9) 缺乏简便、灵敏的监测耐药方法，不能及时、有效地监测耐药的发生。(10) 更为严峻的是耐药毒株也可在人群中传播，一旦发生流行，尤其是多重耐药株流行，治疗将更加困难。

一、抗病毒耐药的预防
抗病毒耐药的预防包括：(1) 避免不必要的治疗；(2) 应用高耐药基因屏障且抗病毒力强的药物；(3) 如早期应答不理想，则换用其他抗病毒药物；(4) 避免序贯单药治疗；(5) 如可能，应用联合治疗；(6) 进行规范化治疗 (规范化的疗程和剂量以及按线路图治疗等)；(7) 提高病人对治疗的依从性；(8) 加强耐药监测 (包括治疗前监测)。

二、抗病毒耐药的监测
(一)、出现HBV耐药株的指征是：(1) 病毒载量升高 (³1.0 log IU/mL)；(2) 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平升高；(3) 临床病情加重；(4) 在病毒聚合酶区可检测到耐药基因变异。
(二)、抗病毒治疗耐药的命名：(1) 原发抗病毒治疗失败 (无应答) [Primary Antiviral Treatment Failure (or Nonresponse) ]：开始核苷 (酸) 类似物治疗6个月后，血清HBV DNA下降达不到³1 log10 IU/ml；(2) 继发抗病毒治疗失败 (或病毒学突破) [Secondary Antiviral Treatment Failure (or Virologic Breakthrough)]：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答 (Initial Response) 的患者，虽维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBV DNA由最低点上升³ 1 log10 IU/ml；(3) 生化学突破 (Biochemical Breakthrough )：对抗病毒治疗依从，且ALT已恢复正常的患者，虽维持治疗，但其血清ALT升高；(4) 基因耐药 (Genotypic Resistance)：在抗病毒治疗过程中，检测到病毒群中有HBV基因组逆转录酶区氨基酸替代，表明在表型试验中对抗病毒药物耐药，这些变异株一般在病毒学突破的患者中可检测到，但在持续病毒血症而无病毒学突破的患者中也可存在；(5) 表型耐药 (Phenotypic Resistance)：在体外HBV聚合酶对抗病毒治疗的敏感性下降；(6) 交叉耐药 (Cross Resistance)：由于同一个氨基酸替代或2个及以上氨基酸联合替代，导致对一种以上抗病毒药物敏感性下降。
(三)、耐药位点变异的检测方法包括：(1) 直接PCR测序法：最不敏感，最低检测限20%；
能发现新变异位点，可作为新的治疗或发现现行治疗的新耐药相关位点变异的检测手段；(2) 限制性片段长度多态性技术 (RFLP): 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点；(3) INNO-LiPA: 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点。

三、抗病毒耐药的救治
(一)、拉米夫定耐药：(1) 加用阿德福韦酯；(2) 改用恩替卡韦；(3) 改用Truvada (恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂)；(4) 加用替诺夫韦。
(二)、阿德福韦酯耐药：(1) 加用拉米夫定；(2) 加用恩替卡韦；(3) 改用恩替卡韦；(4) 改用Truvada。
(三)、恩替卡韦耐药：(1) 加用阿德福韦；(2) 改用阿德福韦；(3) 加用替诺夫韦；(4) 改用替诺夫韦。

四、按路线图治疗，预防耐药发生
应用逐步Logistic回归分析影响治疗2年时预后的预测因素有：(1) 基线因素：包括年龄、地理区域、HBV DNA水平、Knodell HAI评分、BMI、诊断后年限、以前IFN治疗史种族、HBV基因型、ALT水平、肝硬化、体重、感染的可能来源、治疗等；(2) 治疗时因素：包括24周时血清病毒载量和ALT水平。
(一)、12周时评价初始应答 (Initial Response)
如治疗12周时，患者血清HBV DNA下降³1 log，则为初始应答，可继续治疗。如血清HBV DNA下降<1 log，则为初始无应答。如初始无应答是由于患者依从性差，则设法提高患者的依从性；如患者依从性好，则应改变治疗方案。
(二)、24周时早期应答 (Early Response)
24周时早期应答与2年时血清HBV DNA水平、耐药率、疾病转归相关。
(1)      完全应答 (Complete Response)： 即血清HBV DNA降至<60 IU/mL 或 <300 cp/mL，可继续治疗，每6个月随访1次，如患者病情较重，可3个月随访1次或更频繁。
(2)      部分应答 (Partial Response)： 即血清HBV DNA降至60~2000 IU/mL 或300~104cp/mL，可加用无交叉耐药的药物或继续治疗，每3个月随访1次。
(3)      不充分应答：(Inadequate Response)：即血清HBV DNA >2000 IU/mL或>104 cp/mL，可加用无交叉耐药的药物，每3个月随访1次。
(三)、部分应答者的随访
开始治疗时，每3个月随访1次。如患者36周时获完全应答，可每6个月随访1次；如患者36周内病毒载量持续下降，但36周时未获完全应答，继续每3个月随访1次；如患者病毒载量上升或停止不动，按未充分应答处理；如患者病情较重，需增加随访频率 (由医师决定)。
(四)、乙型肝炎治疗路线图的未来
将来的乙型肝炎治疗路线图可能包括HBV基因型检测、筛选已有的变异，以帮助选择治疗方案，同时通过早期发现耐药和调整治疗方案，保持治疗的连续性；将来的路线图重点应放在预防耐药，即应用路线图和联合治疗，以避免耐药。

亭亭如盖矣

一、病原学

乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae），基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。

HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV-DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV-DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBV-DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿（衰）期长，很难从体内彻底清除。

HBV含4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、小（S）3种包膜蛋白；前C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。

前C区和基本核心启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成。

P基因变异主要见于POL/RT基因片段（349～692aa，即rt1～rt344）。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）变异，即由YMDD变异为YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株。

S基因变异可导致隐匿性HBV感染（occult HBV infection），表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制（血清HBV-DNA常<10E4拷贝/ml）。

根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A～H 8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型。基因型是否影响核苷（酸）类似物的疗效尚未确定。

HBV易发生变异。在HBV感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种（quasispecies），其确切的临床意义有待进一步证实。

HBV的抵抗力较强，但65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。