抗HBV药物的生殖毒性与发育毒性

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育龄妇女慎用抗HBV药物
医生在对乙型肝炎病毒(HBV)感染的育龄妇女进行抗病毒治疗时,常会考虑患者是否已妊娠或近期有无生育计划,因为抗病毒药物种类多样,而多种药物具有生殖毒性和发育毒性,这是不得不考虑的危险因素。

    　　HBV感染的育龄妇女接受抗HBV治疗具有特殊性,在医生决定对其进行抗病毒治疗之前,首先应该明确,这类患者接受抗病毒治疗可有2个获益,即不仅可治疗其乙型肝炎,而且对阻断HBV母婴传播可能有一定作用。其次,医生应根据患者的生育情况指导用药。

    　　现特邀中南大学附属湘雅医院感染科的范学工教授撰文,综述目前常用的抗HBV药物的生殖毒性及发育毒性,并总结HBV感染的育龄妇女接受抗病毒治疗的策略。



    抗HBV药物的生殖毒性与发育毒性

    干扰素α

    　　在动物实验中,干扰素α具有明显的生殖毒性。研究人员给雌猴注射干扰素α之后,雌猴出现月经周期延长,伴随17β-雌二醇和黄体激素峰值的减低和延迟,停药后,月经恢复正常。研究人员还给予妊娠恒河猴应用干扰素α,虽然在其后代中未发现致畸现象,但其流产率显著升高。

    　　目前,尚无干扰素α用于妊娠妇女的资料,但其对人类致畸的可能性不能排除。因此,准备生育及已妊娠的妇女均禁止使用该药。

    拉米夫定(♀=B)

    　　在动物实验中,研究者予大鼠经口服用拉米夫定4000 mg/(kg·d),其血药浓度为人临床推荐剂量(100 mg/d)时血药浓度的80~120倍时,大鼠的生育能力未受影响。

    　　对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示,分别经口给予大剂量拉米夫定,当其血药浓度约为人临床推荐剂量时血药浓度的60倍时,拉米夫定可穿过胎盘进入胎仔体内,但均未表现出明显的致畸作用。

    　　目前尚无拉米夫定用于妊娠妇女的严格对照的临床研究资料。但根据其在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的妊娠妇女中应用的大量资料,未发现与拉米夫定肯定相关的严重不良反应,亦未发现其对生殖过程、胚胎毒性和新生儿发育的明显影响。

    　　国内外的若干临床观察显示,HBV感染的妊娠妇女使用拉米夫定治疗,未显示出对婴儿和母亲的不良影响。考虑其原因,可能是拉米夫定为左旋核苷类似物,因此对人体核酸无作用。

    阿德福韦酯(♀=C)

    　　动物实验显示,当大鼠体内的阿德福韦酯血药浓度约为人治疗剂量时血药浓度的19倍时,亦未见对生育能力的影响。给妊娠大鼠静脉注射阿德福韦酯,在能产生明显母体毒性的剂量(相当于人推荐治疗剂量血药浓度的38倍)时,其胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结)的发生率增高。

    　　虽然没有足够的资料证明阿德福韦酯对妊娠妇女有不良影响,对发育中的人类胚胎的潜在危险性亦不明确,但妊娠妇女尽可能地不要使用阿德福韦酯,如确须使用,应权衡利弊。只有在潜在受益肯定大于对胎儿的风险时,才考虑在妊娠期间应用阿德福韦酯。

    　　目前还不清楚阿德福韦酯是否可以进入人的乳汁中,所以应当告诉正在服用阿德福韦酯的母亲不要进行母乳喂养。

    替比夫定(♀=B)

    　　在动物实验中,当雄性和雌性大鼠的替比夫定血药浓度约为人治疗剂量时血药浓度的14倍时,仍未观察到其损害生育能力的证据。对妊娠大鼠和家兔的研究显示,替比夫定可以通过胎盘,但未发现致畸现象,且未显示其对胚胎和胎仔发育的不良作用。

    　　目前尚无将替比夫定用于妊娠妇女的对照研究。动物生殖毒性研究并不总能准确预示人体反应,因此只有在利益大于风险时,方可在妊娠期间使用替比夫定。

    　　在大鼠实验中,替比夫定能够通过乳汁分泌。但是,替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。如果母亲接受了替比夫定治疗,建议其不要进行母乳喂养。

    恩替卡韦(♀=C)

    　　在连续4周给大鼠用恩替卡韦的动物实验中,药物剂量最高达30 mg/kg,结果显示,没有观察到雄性和雌性大鼠的生育能力受到影响。在妊娠大鼠实验中,研究者观察到恩替卡韦对胎鼠的毒性作用,即导致胎鼠体重降低,鼠尾和脊椎形态异常及骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨),并观察到胎鼠有多余的腰椎和肋骨形成。在家兔实验中,研究者观察到恩替卡韦对胎兔的毒性作用,即舌骨骨化水平降低,且出现第13根肋骨的发生率增高。

    　　目前尚缺乏恩替卡韦用于妊娠妇女的临床试验,恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分,只有在对胎儿潜在的风险和利益作出充分权衡之后,方可考虑使用恩替卡韦。

    　　恩替卡韦可通过大鼠乳汁分泌,但人乳中是否有分泌仍不清楚,因此不推荐服用本药的母亲对新生儿进行母乳喂养。



妊娠妇女用药须谨慎,因为许多药物可直接影响胎儿正常发育乃至母体的健康

    育龄女性抗HBV药物的应用策略

    　　干扰素α是一种细胞因子,有抑制细胞增殖作用,且动物实验显示其有生殖毒性,因此准备妊娠或已妊娠的患者均禁止应用此药。

    　　拉米夫定、替比夫定的妊娠期安全级别为B级,表明这些药物在动物实验中无致畸证据,但用于人类的安全性尚未进行充分评估,仍须继续收集相关临床资料,包括数量极少的在抗病毒治疗期间发生妊娠的病例,以便为患者提供更加可靠的治疗指导与建议。当确信女性患者在妊娠期间用药的潜在的获益超过了对患者本身及胎儿的潜在风险时,则可使用这两种药物进行治疗。

    　　恩替卡韦和阿德福韦酯被归为妊娠期C级用药,因为在动物实验中观察到这两种药物对胚胎和胎儿有毒性作用,但这些研究并不总能预测人类的反应,还有待进一步临床研究。

    妊娠前的抗HBV治疗

    　　首先,对于符合抗HBV治疗标准但近期不计划妊娠的育龄妇女,建议其选择干扰素治疗,疗程结束后6个月,可以妊娠。若在接受干扰素抗病毒期间意外妊娠,须中止妊娠。若存在一些原因患者必须继续妊娠,应立即停药,且密切监测胎儿发育情况。

    　　其次,育龄妇女还可以考虑接受拉米夫定治疗,因为已有较多HIV感染的妊娠妇女使用拉米夫定的安全性报告。在权衡利弊后,也可考虑使用替比夫定。在治疗3~6个月,达到抗病毒疗效后,可以考虑妊娠。

    妊娠中的抗HBV治疗

    　　当妊娠妇女符合抗HBV治疗标准且须接受抗HBV治疗时,应在患者及家属充分知情同意的情况下,建议使用拉米夫定或替比夫定。在患者用药期间,一定要严密监测,不仅监测胎儿情况,而且应警惕少数患者可能会在治疗早期出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,而威胁母婴生命。

    　　对于妊娠妇女,不建议用恩替卡韦和阿德福韦酯。在服用这两种药物治疗期间,如果患者准备妊娠,则建议停药。因这两种药物的半衰期在人体内均不超过24小时,亦无体内蓄积现象,理论上停药后即可考虑妊娠。如果患者在接受这两种药物治疗期间发生意外妊娠,应立即停药,中止妊娠。必须继续妊娠者,应密切监测胎儿发育情况,也可改为拉米夫定或替比夫定等B级药物继续治疗。

    哺乳期的抗HBV治疗

    　　哺乳期妇女尽量不要接受抗HBV药物治疗。如确须使用,建议使用拉米夫定或替比夫定。如确须使用其他抗病毒药物,则建议停止母乳喂养。