乙型肝炎病毒大蛋白（LHBs）的反式激活作用

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乙肝病毒感染可引起急性肝炎，也是引发肝细胞癌(HCC)的主要致病因素。鉴于此， 很多研究集中于发现其潜在的病毒癌基因产物。目前确认HBV至少可编码二个转录激活因子，HBx蛋白和LHBs蛋白（Nature 癌基因2003 22，2604-2610）都可诱导c-Raf-1/MEK激酶级联通路的激活，其中HBx蛋白是通过不依赖于PKC和依赖Ras的机制介导的，而LHBs的激活为PKC依赖性，不需要Ras的参与。在转染的HepG2细胞中选择性破坏LHBs-或HBx-的特异性激活，并未导致病毒的生成显著性减少。应用反式主要负调节物c-Raf-1-或MEK-特异性抑制剂，阻断二种激活因子共有的信号步骤，可同时抑制LHBs-和HBx-依赖性激活，导致HBV基因的表达的终止。在病毒生活周期中激活蛋白因子功能有重要性，鉴于激活c-Raf-1 /MEK信号级联的LHBs和HBx 可互相取代。c-Raf-1 /MEK信号级联的完整性对于病毒的复制是必须的。因此有研究提出可以尝试是否抑制c-Raf-1 /MEK 可以作为未来抗病毒的靶点。
      LHBs反式激活作用与病毒复制具有密切的关系，以鸭乙型肝炎为模型，研究发现亚病毒颗粒能显著增强细胞内的病毒复制和基因表达。该效应对感染滴度、病毒粒子与亚病毒颗粒的比例以及亚病毒颗粒加入的时间具有依赖性，更重要的是亚病毒颗粒的pre-S蛋白能触发该增强效应，数据表明这种增强作用由pre-S蛋白的反式激活功能所活化的信号转导所引发。它们显示含HBV的血清感染性不仅仅依赖于感染性病毒粒子的数量，还与不含核酸的粒子的数目息息相关，特别是与LHBs上的pre-S相关。这个研究具有重要的临床意义，对于临床治疗后期患者血液中HBV DNA阴性（或低载量）但是LHBs残留的预后具有指导意义。国内成军、张伟等其他研究者也证实了HBV前S区不同片段所表达的蛋白拥有自激活功能。这些研究有助于我们对乙型肝炎病毒感染过程中相对病毒粒子数量大量过量的亚病毒颗粒的生物学功能的了解。