肝纤维化诊治的研究进展

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2008年港沪国际肝病会议报道(二)
复旦大学中山医院消化科     郭津生


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肝纤维化诊治的研究进展

    在本次港沪国际肝病会议(ILC 2008)上,设立了肝纤维化诊治的学术专场,国内外专家对肝纤维化无创诊断、肝纤维化发生机制、肝纤维化中医药治疗等方面的研究进展进行报告和讨论。

   

    肝纤维化无创诊断

    　　长期以来,经皮肝穿刺活检病理结果是肝纤维化分期的金标准,但肝穿刺为有创操作,存在取样误差、观察偏倚等局限性。此外,静态病理学表现常难以与动态的组织学改变同步,局部取材亦难以反映肝脏的整体改变,且反复穿刺往往是患者不易接受而难以随访的。因此,经皮肝穿刺活检难以推广为肝纤维化动态评估的常规方法。

    　　采用简单、无创、可重复的方法对肝纤维化进行评估,以监测疾病进展、临床预后、治疗反应及逆转肝纤维化药物的疗效,是临床上需要的。

    　　美国哈佛大学学者Afdhal、法国学者Poynard、韩国学者Han在会议上对目前运用于肝纤维化无创诊断的方法进行综述,并介绍各自国家的研究状况。他们认为,将来肝穿刺对诊断不明原因的肝病仍具重要价值,但新的无创检查方法,如血清学生物标志物的检测和弹性扫描等,用于评估和判断酒精性和病毒性肝病的肝纤维化程度,有可能替代肝活检。

   

    血清学标志物检测

    　　目前,评估肝纤维化的血清学标志物天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数(APRI)、 ELF[包括Ⅲ型胶原前肽、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)、透明质酸(HA)]、Fibrotest[包括α2巨球蛋白、α2球蛋白、γ球蛋白,阿朴脂蛋白 A1、γ谷氨酰转换酶(γ-GT)、总胆红素]、Fibrospect(包括HA、TIMP-1及α2巨球蛋白3个参数)、Hepascore(根据年龄、性别、胆红素、γ-GT、HA、α2巨球蛋白计算积分)等。

    　　血清学标志物检测可准确判断80%以上的轻度(F0/F1期)或显著(F2/F4期)肝纤维化患者,不同的检测方法分别用于预测或排除晚期肝纤维化,可使接受肝活检的患者减少40%。

   

    弹性扫描检查

    　　弹性扫描是借助FibroScan仪器测定肝组织弹性和平均肝脏硬度的新方法,具有可重复、易接受、检测肝组织范围较大的优点。许多与会学者认为,弹性扫描技术会在不久的将来被推广应用于临床。

    　　但是,弹性扫描亦存在局限性,由于液体和脂肪组织可减弱超声波信号,因此其对肋间隙窄、严重肥胖、大量腹水的患者检测不准确。此外,弹性扫描还可能受肝脏炎症的干扰。弹性扫描可诊断90%肝硬化患者,并可作为血清学标志物检测的补充。

    　　目前,多数学者认为,联合肝活检、血清学检查和弹性扫描,可能是理想的检测和进行肝纤维化分期的方法。

    　　北京的贾继东教授对中国无创肝纤维化诊断现状作了介绍。他指出中国肝纤维化和肝硬化的主要病因是乙肝病毒感染,在疾病自然史、实验室指标、肝组织学表现等方面有别于慢性丙型肝炎和酒精性肝病,因此,在诊断模式上可能也有所不同。贾教授介绍了中国学者设计的对慢性乙型肝炎患者进行纤维化诊断的研究,如北京大学的学者应用Fibrotest;上海交通大学的学者设立一个含有α2巨球蛋白、年龄、HA、γ-GT的计算公式,首都医科大学的学者使用基于血小板计数、年龄、γ-GT、HA的预测模式。

    　　广州南方医院的侯津津及陈永鹏教授介绍了运用FibroScan对乙肝患者进行肝纤维化检测的初步研究。结果显示,FibroScan可准确判断慢性乙肝患者的肝纤维化状态,预测肝硬化的准确率更高,可使绝大多数慢性乙肝患者明确肝硬化状态而免于肝活检。同时,正如文献报告提到的,肝组织炎症与弹性值存在一定的相关性,这提示肝脏炎症可能干扰弹性扫描诊断的准确性。

   

    肝纤维化发生机制

    　　肝纤维化是各种慢性肝损伤病因引起的肝脏损伤-修复反应,其中,肝星形细胞激活引起肝脏细胞外基质(ECM)的沉积是肝纤维化发生的中心事件。香港学者Hui介绍了肝纤维化发生的分子机制进展,以此机制进行肝纤维化治疗的潜在靶点。

    　　美国加州大学Brenner介绍了Toll样受体4 (TLR4)信号途径在肝纤维化和肝癌发生中的作用,近来发现肝星状细胞表达TLR4是TLR4配体的主要靶向细胞。TLR4信号可通过下调TGF-β假受体BAMBI的表达而使TGF-β信号途径敏感,从而促进肝纤维化的发生。美国西奈山肝病研究中心、Celera公司与上海复旦大学合作的一项研究显示,TLR4基因多态性与丙型肝炎患者发生纤维化的危险相关。

   

    肝纤维化中医药治疗

    　　目前在我国,中医药在抗肝纤维化治疗领域占有重要地位。在会议上,北京的王宝恩、赵景明教授及上海中医药大学的徐列明、刘成海教授对使用中医药治疗肝纤维化的基础和临床研究进展作了介绍和讨论。

    　　我国已有数个经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市的抗肝纤维化中药制剂用于临床,并经证实具有相当的疗效。一些中药如扶正化淤胶囊、复方861、复方鳖甲软肝片的抗纤维化机制和配伍原则已经现代科学方法进行了研究和证实,并由多中心、随机对照临床试验进行了评价。今后对抗肝纤维化的中医药应加深研究深度,开展多中心随机双盲对照研究,并进行深入和系统的药物作用机制基础研究,使中医药走向世界。