六、乙肝病毒携带的治疗
1．对HBV-DNA阳性的乙肝病毒携带者的两类意见
乙肝病毒携带者的治疗与慢性乙型肝炎抗病毒治疗有所不同。如果说对慢性乙型肝炎进行抗病毒治疗多少带有被动和无奈的色彩，那么对乙肝病毒携带者进行抗病毒治疗多少带有主动和试探的意味。对于广义的病毒携带者是否应该进行抗病毒治疗，目前专家们仍然有所争议。
（1）不主张治疗的意见
①该类人群免疫系统存在着天然的缺陷，而目前的药物治疗不足以弥补该缺陷。
②目前的抗病毒药仅能够单方面抑制病毒而非清除病毒。
③根据实际疗效统计发现，获得理想疗效的比例偏低，形成了高投入、低效果的现象。
④担心抗病毒治疗后免疫耐受被打破而成为有症状人群，生活质量反而低于治疗前。
该部分专家支持以定期复查为主，在定期的检查中寻找适合治疗的机会，也就是在感染者自动进入清除期时施以药物治疗。
（2）主张治疗的意见
①在乙肝病毒携带者与临床型慢性轻型乙型肝炎之间，是一个没有严格界限的、交替的、连续的群体，从大量乙肝病毒携带者的肝穿刺病理资料证实，存在病理变化的超过了90%。
②更为令人不安的是，为数不少的肝癌、肝硬化与乙肝病毒携带史密切相关，恶变前缺少令人警惕的显征阶段，且病毒载量与癌症发生率相关。
③乙肝病毒携带者是临床型慢性肝炎的储备人群，仅仅重视临床型乙型肝炎的治疗而忽视乙肝病毒携带者只能算是扬汤止沸。
④毕竟半数的乙肝病毒携带者具有传染能力，乙肝病毒携带者在入托、入学、升学、高考、就业、恋爱、婚育、社交，甚至是患病就医各个方面，处处存在着对乙肝病毒携带者的歧视。
⑤乙肝病毒携带者不仅在生理健康方面承受着风险，在心理健康方面同样承受着巨大的压力，而这些因视和压力难以在短期内去除。
⑥经典理论认为，肝炎的致病机理是免疫反应造成的间接伤害而并非乙肝病毒本身直接致使肝细胞损伤，但在实际的抗病毒治疗过程中发现，HBV-DNA受到抑制后绝大多数肝细胞炎性程度随之减轻，而此时血液中被经典理论认定诱发免疫间接伤害的HBsAg含量并未下降，因此不能说明乙肝病毒对肝细胞没有直接损伤作用。
⑦虽然目前治疗的满意率并不高，但毕竟这少部分感染者通过治疗有所收获，与传统意义上的慢性轻型肝炎相比较，其疗效差距也不甚悬殊。特别是治疗后，即使是在那些疗效不甚理想病例的肝组织活检中，也能发现其炎性程度和纤维化程度均较治疗前大为减轻。笔者赞同对HBV-DNA阳性携带者进行人工干预。
2．现代医学新的健康内涵
过去的医学形式，受到当时科学技术水平的限制，仅仅把去除、减轻患者的病痛作为目标，但现代的医学，已在原有单纯的临床医学架构上增添了大量保健医学和预防医学的内容，也就是把提高生存质量、降低危险因素诸要素考虑在内。因此，从现代医学的角度审视，所有乙肝病毒携带者都归属于不健康人群，都存在着健康隐患，而那些HBV-DNA阳性的携带者，还具有传染性隐患，因此他们都有权享受到医学的关注。
但是，出于患者对携带危害性的认知力、经济条件和现有疗效三大因素的制约，大多数的病毒携带者不得己采取了忍耐加等待的态度，自己去默默地承受着健康的风险和心理上的危机。而作为救治、管理该人群的专业医疗机构，决不能漠视他们的忍耐，决不能心安理得地让他们自己去默默地承受着健康的风险。我们能够做的是，如何在现有条件下探索更有效的治疗方法，或者在不明显降低疗效的情况下大幅度地降低治疗费用，最终使得尽可能多的乙肝病毒携带者在治疗上取得进步。事实证明，先使那些认可治疗效果的部分人群获得治疗是能够被这个群体接受的。反之，正规医疗机构如采取“一刀切”的方法将所有携带者人群拒之治疗大门之外，就会疏于对该群体的正确引导与管理，反而增加了该群体由于进入非正规就医领域而带来的种种不良后果。
乙肝病毒携带者群体本身对获得治疗的渴望是具有普遍性的。其缘由如下：首先，缘于乙肝病毒感染引发的肝硬化和肝癌所造成的死亡集中发生在40～55岁年龄段，以及乙肝病毒携带者多有家族密集性的特点，基于这两大因素，当乙肝病毒携带者目睹家族中不只一个成员在几乎相同的年龄病逝后，生命倒计时的恐怖便笼罩于心；其次是大多数家庭难以承受因重型肝炎和肝衰竭抢救所带来的巨额费用；第三是担心自己所携带的病毒再传播给家人，尤其担心的是殃及后代；最后，也是最重要的，是使自己摆脱因携带病毒而带来的社会歧视，因为它给乙肝病毒携带者在社会生活所带来的不便，贯穿于从出生伊始到垂暮之年的各个阶段，而就目前的发展趋势看，这些歧视无论是通过法律途径还是进行科普教育都是不能在短期内消除的。正如我的一个年轻的病人所说：“我好累，在这个凭实力竞争的社会，无论是能力、学识还是相貌身材，我一点也不比别人差，只是因为我有这点问题，使我不得不失去一个又一个的机会，而且还不知明天有什么样的挫折在等着我。”
在某种情况下可以说“乙肝病毒携带者的心理损伤超过了其病理损伤，而外界压力所造成的损伤又超过了自身存在的损伤”。
3．开拓抗病毒治疗的新思路
虽然乙肝病毒携带者从危重程度上看远远低于临床型慢性肝炎，但从免疫机能的角度分析，其缺陷却更为严重。面对治疗的免疫耐受群体是一组免疫缺陷程度不等的群体，在自然状态下特别在长期高载量病毒复制的压力下，摆脱免疫耐受是十分困难的。而在予以抗病毒治疗后，由于在相当长的一段时间内机体处于病毒低量复制的状态，为部分轻度免疫缺陷者打破免疫耐受创造了有利条件。对乙肝病毒携带者的抗病毒治疗，目的是为乙肝病毒携带者尽可能多地创造进入病毒清除期的机会。因此，病毒携带者抗病毒治疗具有高投入、长疗程、疗效低的特点。但惟一的遗憾是，根据目前的检测技术，尚不能在治疗前对该群体免疫缺陷的程度做出评估，所以对治疗个体而言进行抗病毒治疗后免疫耐受是否能够被打破存在较大的盲目性。由于免疫缺陷的程度在检验手段方面缺乏支持，因此抗病毒治疗后的疗效成为惟一的信息反馈。
4．抗病毒治疗需要哪些准备
肝病的治疗，包括了保肝治疗、抗病毒治疗、抗纤维化治疗和免疫调节治疗四项内容。由于乙肝病毒携带者普遍具有肝细胞损伤轻和肝纤维化程度轻的特点，因此针对乙肝病毒携带者的治疗，突出表现在抗病毒治疗和免疫调节治疗两个方面。
（1）决定治疗前所了解的内容
治疗前的准备工作并不十分复杂，在决定是否治疗之前首先应使病人知晓以下内容，以体现病人的知情权、了解权、被告知权、选择权和拒绝权。
①通常一般的日常生活接触和社交，甚至在同桌就餐时传染给他人的可能性并不高。对乙肝病毒携带者除限制从事有限的几种行业外，即使不治疗也享有正常人的合法权益。
②今后发生肝炎、肝硬化和肝癌的概率总和约25%。
③治疗的成功率约20%，并有复发的可能。
④治疗需要一个相当长的时期，可能超过一年。
⑤治疗过程中可能出现的不良反应。
⑥可能需要支付的治疗用药和费用（抗病毒治疗必须长期坚持）。
⑦治疗成功并不能完全避免肝癌的发生。
⑧家庭对治疗的理解和支持程度。
（2）决定治疗后应做的准备
①测定治疗前的肝功能、“两对半”、HBV-DNA定量，超声波进行肝形态学检测。
②有条件的可进行肝穿刺检查和纤维化指标测定。
③如医生认为需要，可选血常规、尿常规、血糖、甲状腺功能等项目检查。
④尽量避免治疗期饮酒吸烟，避免从事重体力活动和高强度体育锻炼。
⑤告知病人下次检查的时间。
5．抗病毒治疗的3个阶段
根据乙肝病毒的复制状态，将乙肝病毒携带者分为三大类型，即高复制状态、低复制状态和不完整复制状态。高复制状态的乙肝病毒携带多见于那些“大三阳” 的病例，他们的HBV-DNA水平在10的5次方拷贝/毫升以上；低复制状态的乙肝病毒携带，这是一类不十分稳定的人群，指那些血液个HBV-DNA虽然阳性，但载量在10的5次方拷贝/毫升以下的，或HBV-DNA虽然阴性但HBeAg仍然阳性的病例；不完整复制状态多指那些HBV-DNA和HBeAg均为阴性，但HBsAg尚为阳性的人群。高复制状态的乙肝病毒携带在治疗时，要经过三个阶段；处于低复制状态的要经过两个治疗阶段；而不完整复制状态的病毒携带只经过一个治疗阶段。由于高复制状态的乙肝病毒携带的抗病毒治疗最具有代表性，故以下抗病毒治疗均以高复制状态病毒携带为例。
治疗的原则：能简不繁，能短不长，能贯不断，再治不禁。
（1）第一阶段
目标是有效地限制乙肝病毒的复制，使HBV-DNA阴转。该阶段即使使用单一的类核苷药物，80%以上的治疗者在3～6个月后就可达到治疗目标。该阶段治疗的完成，既标志着传染能力大为降低，又是进入后两阶段治疗的必备基础。该阶段尽量使用单一品种药物，要体现能简不繁的原则。HBV-DNA阴转即可结束，不必硬性规定治疗期限，要体现能短不长的原则。本期不可无限期延长，一般来说，3个月不能够使其DNA水平较治疗前下降2个对数级（下降100倍）或6个月不能够使HBV-DNA阴转者，即使疗程延长也鲜有成功者。
（2）第二阶段
约需3～9个月。治疗目标为耗竭肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）。该阶段完成的标志是在HBV-DNA阴性的基础上达到HBeAg阴性或HBeAb阳性。乙肝病毒携带者可以被看成是免疫机能存在不同程度缺陷的集合体，免疫缺陷进一步可分为特异性和非特异性免疫缺陷。非特异性免疫是特异性免疫的基础，换句话说，特异性免疫缺陷者未必存在非特异性免疫缺陷，反之非特异性免疫如存在缺陷则必然影响特异性免疫功能的发挥。无论非特异性免疫缺陷还是特异性免疫缺陷，都会对乙肝病毒的清除造成影响，所以在该阶段联合免疫调节剂是常用的手段。常用的特异性免疫调节剂有抗乙肝免疫核糖核酸、乙肝特异性转移因子；非特异性免疫调节剂有干扰素、胸腺肽、左旋咪唑、多糖等。免疫调节剂的使用不但可以提高抗病毒治疗的疗效、还可以通过缩短部分治疗者的疗程来减少耐药发生概率。
（3）第三阶段
免疫机能恢复期。目标是清除乙肝表面抗原，俗称“澳抗”的清除。由于存在个体差异，自然状态下此期长短不定，短到几个月，长可达数十年。在该阶段最常选择以下药物：
①选用根据传统中药方剂改制的中成药：传统医学很久以前对肝炎就有研究，慢性肝炎被列入“湿症”加以治疗，因此具有治疗慢性肝炎功效的方剂是具有相当数量的。但对于病毒携带来说，常常是无证可辨，因此在治疗病毒携带中套用治疗慢性肝炎有效的方剂或许有效。此类中成药品种较多，比如乙肝散、乙肝宁等均属此类。
②选用带有西医抗病毒理念的中成药或单味中药：通过体外试验发现，有些植物碱比如虎杖、白花蛇舌草、大青叶和乙肝健中的主要成分花锚甙具有抑制病毒复制的功能。
③选用免疫促进理念的中成药或单味中药：另有一些植物则有免疫机能促进作用，比如黄芪、真菌类的多糖。虽然该期的用药选择较为宽松，但遗憾的是疗效也较为有限。一般来说，未加治疗HBsAg的自然阴转率每年在2%～4%之间。根据我们治疗观察，使用一种或几种药物，治疗6个月甚至更长时间，表面抗原的阴转率与自然阴转率相比较，所提高的幅度十分有限。由此看来，通过现有的医疗手段来加速此阶段的进程并非易事。如果治疗型疫苗能够应用于临床，或许对本阶段治疗会有所突破。
乙肝病毒携带者抗病毒治疗流程示意图
6．在抗病毒治疗历史上的3个重要阶段
在人类认识病毒伊始，就不断地进行着抗病毒治疗的努力。从历史上看，乙肝病毒的抗病毒治疗经历了3个重要阶段，以下加以说明。
（1）前干扰素时代
在干扰素应用于临床治疗HBV之前，各种抗病毒疗法曾被应用于临床，比如具有广泛免疫调节作用的胸腺肽、猪苓多糖，具有特异性免疫调节作用的抗乙肝免疫核糖核酸和特异性抗乙肝转移因子。一般来说，此阶段的诸多疗法疗效较低，在于扰素应用于临床后不久，它们即被从一线用药撤下。
（2）干扰素时代
干扰素是一类集广谱抗病毒、免疫调节和抗纤维化于一身的治疗用药。干扰素问世伊始，便显现了前所未有的疗效，特别是在于扰素提纯工艺的日臻完善和销售价格大幅下降后，为其广泛使用和大剂量使用创造了有利条件。使用剂量由开始的5万单位迅速达到以300万单位为主的常规剂量（后又有1200万单位的剂型问世），从1～2个月的疗程延长到6～12个月的常规疗程。经过干扰素正规治疗的慢性肝炎患者，约35%以上能达到预定疗效，如在干扰素治疗的基础上联合使用胸腺肽可使疗效再提高一些。但HBeAg阴性并HBV-DNA阳性者（前C区变异）使用干扰素则不能达到较好的疗效。乙肝病毒携带者应用干扰素进行抗病毒治疗时，满意疗效率低于慢性肝炎患者约10个百分点。
随着干扰素应用剂量的不断加大和疗程的不断延长，干扰素的不良反应也显得越来越突出。干扰素在应用的开始几天，多数病人出现类似感冒的症状，如发热、头痛、周身肌肉或关节痛等。一般在注射3～5次后此类症状逐渐消失。血液白细胞和血小板下降经常在治疗2周后出现，但少数使用者该类不良反应的出现时间会更早些，有时血细胞减少的程度是相当严重的。治疗超过2个月后，少数病人可以出现皮肤粗糙、角膜干燥、脱发等皮肤损伤。干扰素所造成的损伤多为一过性，停用后几天到几个月，以上不良反应可完全消失。根据干扰素不良反应的程度可以对给药剂量和给药频率进行适度调整，出现严重的血细胞减少时可加用细胞集落刺激因子。近来的研究发现，那些干扰素治疗疗效的不理想者可能与体内产生干扰素抗体有关。
应该注意的是：血清胆红素升高大于正常2倍值上限，或同时伴有自身免疫性疾病，或伴有重要脏器病变（如严重心肾疾病、糖尿病、甲状腺功能异常及神经精神异常等）不宜用干扰素治疗。
（3）类核苷时代
针对HBV进行抗病毒治疗的类核苷药物几乎和干扰素同时应用于临床，但早期类核苷药物在疗效上与干扰素相比却乏善可陈。早期的代表性类核苷药物有阿昔洛韦和单磷酸阿糖腺苷，而后来问世的泛昔洛韦和更昔洛韦则几乎没有机会在临床上一显身手。现阶段所提到的类核苷药物，多以拉米夫定与阿德福韦为代表。
①拉米夫定疗法：拉米夫定约晚于干扰素问世10年，是第二个抗病毒治疗的里程碑性的药物，是一种作用单一的病毒抑制剂。拉米夫定的特点是：A、起效快：使用后1周即可显现疗效，HBV-DNA平均阴转时间较干扰素治疗提前2个月。B、HBV-DNA降幅大且阴转率高：80%的病人使用后HBV-DNA水平都有大幅度的下降，治疗6个月后HBV-DNA阴转的比例超过一半。C、适用范围广：由于拉米夫定具有毒副作用低的特点，一些因病情危重而不宜进行干扰素治疗的病例和前C区变异病毒感染的病例，在使用拉米夫定后均能够获得较好的疗效，加之拉米夫定只需每天口服一粒，较干扰素治疗大为方便。
拉米夫定的缺点就是作用单一；它是病毒抑制剂而非病毒清除剂，必须长期使用，而长疗程使得耐药病毒株的问题日渐突出。就像自然界存在生物多样性一样，在乙肝病毒的物种内部，同样存在基因的多样性，病毒基因之间出现差异是普遍的也是很自然的。但大多数散在的点突变不至于对生物性状造成影响，我们称之为无效突变。当突变基因所占比例超过4%时被称为准种，其生物性状将有所改变。当突变基因超过8%时被称为基因型，生物性状将发生明显改变。关于基因型与血清亚型的关系以及不同基因型疗效差异的问题，由于属于过于专业的话题，在此就不加探讨了。如当前C区第1896位核苷酸发生突变，使得HBeAg不能正常合成，检测时表现为HBV-DNA阳性的小三阳，该类人群不但传染性依然存在，而且还会使干扰素的疗效降低；再比如P区第743位核苷酸发生突变（YMDD变异），同样会使拉米夫定的疗效降低。耐药病毒株在抗病毒治疗开始之前已经作为弱势株存在，抗病毒治疗的结果使对药物敏感的野生株（优势株）受到抑制，病毒构成比例因而发生逆转，耐药病毒株便“适者生存”地逐渐由弱势株取代原优势株成新的优势株。所以说抗病毒治疗不是产生病毒变异的原因，而只是使变异病毒明显化的原因。耐药病毒株的出现使寻找新型抗病药物变得更为迫切，继干扰素和贺普了应用临床之后，阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和聚乙二醇干扰素有望成为更有效的新一代用药。
②阿德福韦疗法：阿德福韦是继拉米夫定问世之后的又一有效的类核苷抗病毒药物。它的药物作用机理也与拉米夫定类似，也具有用药方便，不良反应很少，见效快和需要长期坚持使用的特点。同拉米夫定一样，长期使用后也会产生耐药的病毒变异，只不过出现耐药病毒变异的机会更小，出现耐药病毒变异的时间也更晚些。值得一提的是，由于拉米夫定和阿德福韦各产生自耐药的病毒变异并不相同（突变基因位点不重合），所以当抗病毒治疗后出现其中的一种耐药病毒变异时，可以变换其中的另一种继续治疗（交替用药）。阿德福韦不但可以作为拉米夫定YMDD变异时的替代用药，还可以和拉米夫定一样作为抗病毒治疗的首选用药。
7．对乙肝病毒携带者进行抗病毒治疗的念义
对乙肝病毒携带者进行抗病毒治疗的意义有三：首先是约有20%免疫耐受程度较轻者，由于抗病毒治疗减轻病毒负荷而打破了免疫耐受，进入了较为安全的HBV-DNA阴性群体；其次是如不考虑经济因素的话，通过长期交替的抗病毒药物，约有2/3的接受治疗者HBV-DNA将长期受到有效的限制，并降低了癌变概率；第三是约有3/4的接受治疗者HBV-DNA短期受到有效的抑制，为在特定时段内达到特定要求创造有利条件。总的来说，停药后不复发是治疗的最终目标。通过药物治疗对乙肝病毒的复制进行长期或短期有效的抑制仅仅是不得已退而求其次的治疗目标，从这个角度看，可以认为在乙肝病毒携带者中进行拉米夫定治疗在很大程度上带有试探的含义，很像在下棋过程中的“试应手”。要正视拉米夫定疗法具有抗病毒的不彻底性和不能持久性等缺点。如果不能明确这一点，将会陷入抗病毒治疗启动容易而终止困难的境地。
8．乙肝病毒携带者进行抗病毒治疗的药品经济学
一般来说，治疗费用的投入（包括用药种数和用药持续时间）与治疗的效果虽然是呈一致性的，但治疗效果的提高与治疗费用的追加性投入是不成比例的。乙肝病毒携带者在进行抗病毒治疗时同样也不可避免地存在类似的问题，以拉米夫定治疗为例，联合用药固然能够比单纯用药在疗效方面有所提高，但联合用药治疗的费用往往是单纯用药的数倍。同样以一年的抗病毒治疗为标准疗程，将疗程延长肯定会增加额外的满意疗效例数，但将疗程不断延长除了会增加更加高额的治疗成本外，不满意疗效例数的增加会超过了满意疗效例数的增加。因此，在治疗的短期应该把提高疗效放在首位，而长期治疗疗效的再提高非常困难时，应该着重考虑在疗效方面做出一些小小的牺牲以换取治疗成本的大幅度降低。抗病毒治疗虽然是具有长期性的，但为追求增加较为有限的疗效而无休止地延长疗程，笔者并不认为是明智的选择，因此建议在疗效出现不满意征兆时预先做好中断治疗的准备工作。在此重申，携带者的抗病毒治疗在理念上与肝炎有所区别。肝炎的抗病毒治疗是被迫的、不得不进行的；携带者的抗病毒治疗是主动的、可以选择的；肝炎的抗病毒治疗是带有捕捉战机和“毕其功于一役”的含义；携带者的抗病毒治疗是带有制造战机和试探性的含义。如果不能真正理解携带者抗病毒治疗的意义在于“在持续低的免疫负荷环境中，为免疫缺陷较轻的接受治疗者打破免疫耐受创造有利条件”，就会处于“拉米夫定能上不能下”的局面。在抗病毒治疗的关键阶段，将衍生出继续沿用原药、停药和增加用药三种选择，由于其治疗具有较高的治疗技巧，已经超出科普的范畴，故不再过多叙述。
9．拉米夫定停药的注意事项
尽管拉米夫定在停药方面有着许多不便，但停药的时刻始终都会到来。一般来说，停药可以发生在以下场合：
（1）治疗成功后的停药
在完成e抗原→e抗体转换后6个月即可停药（治疗前e抗原即是阴性者可适当延长）。如经过6个月的停药，HBV-DNA检验而无复阳迹象，则认为本阶段抗病毒治疗成功结束。此后可以采用“观察为主，治疗为辅”的方案。如经济条件许可，又有进一步治疗的意愿，可进入下一个阶段治疗。而停药后HBV-DNA的再次复阳则是停药失败的重要标志，这多发生在停药后的1～3个月，一旦出现HBV-DNA的再次复阳，仍然可以再次选用拉米夫定继续治疗。
当然，出现拉米夫定耐药后选择阿德福韦衔接无疑可以作为抗病毒治疗的延续，甚至拉米夫定—阿德福韦抗病毒循环疗法从理论上本人认为也是可行的。拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定和阿德福韦均属于类核苷抗病毒剂，但拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定三者长期使用后均有YMDD变异的现象发生。换句话说，当拉米夫定治疗后出现YMDD变异的时候，作为延续治疗用药不宜再采用恩替卡韦和替比夫定，而应该选择阿德福韦。由于阿德福韦平均发挥抗病毒疗效的速度稍慢于拉米夫定，故当阿德福韦接替拉米夫定治疗的过渡期，最好二药重叠使用一段时间。阿德福韦并非一定要在拉米夫定治疗出现YMDD变异之后才被启用。阿德福韦完全可以作为乙肝抗病毒治疗的首选药物。与其他品种的类核苷抗病毒药物一样，少部分病例在长期使用阿德福韦后也会出现病毒变异，但该类变异并不与YMDD变异的基因位点相同。也就是说在长期使用阿德福韦后当出现病毒变异时，仍然可以选用拉米夫定。因此说拉米夫定和阿德福韦可以作为相互接替的治疗用药。
（2）耐药或预计疗效欠佳者的停药
乙肝病毒携带者进行长期拉米夫定治疗后，随着疗程的延长，YMDD变异发生的比例会逐渐增大，因而这类单纯拉米夫定治疗者达到e抗原→e抗体转换后停药的希望逐渐减少。例如在使用拉米夫定进行抗病毒治疗之后，乙肝病毒携带者的HBV-DNA阴性比例将会在6个月构成最高峰，仅HBV-DNA阴性而HBeAg阳性的群体就占40%左右。但此后该部分人群治疗延长至12个月时，其中的3/4人渐渐加入HBV-DNA和HBeAg双阴性群体和HBV-DNA复阳群体。该阶段治疗要持续较长时间，用药尽量不要中断，也就是要体现“能贯不断”的治疗原则。在未间断治疗状态下，对于9个月HBeAg仍未转阴者和HBV-DNA复阳者，尽管当时YMDD变异检测为阴性，也不能排除存在耐药病毒株的可能，即使再继续治疗3～6个月，其HBeAb阳转的希望也不大，预计本轮抗病毒治疗失败的可能性较大。抗病毒治疗不能一次性完成是大多数治疗者应该面对的现实。80%的治疗者非治疗成功型停药在所难免。我们主张如果在限定的时间内不能得到预期疗效，就应该果断停药或换药。我们并不认为无限延长疗程和在短时间段内反复进行抗病毒治疗有多大意义，因为事实证明该部分疗效欠佳的患者，在免疫负载被减轻后的足够长的时间内，免疫耐受状态并没有多大的变化。我们同样不赞成在停药过程中采取“减量过渡”，因为不论是常量隔日法还是每日半量法都会给启动下一轮抗病毒治疗制造不必要的困难。“再治不禁”的含义是今后不要对抗病毒治疗有所抵触。抗病毒治疗今后还可进行，但要注意掌握时机。尽管病毒携带者在拉米夫定停药后，大部分会恢复原来的免疫耐受状态，但在停药后必须按计划每月监测。监测的重点不是HBV-DNA而是转氨酶的波动。转氨酶的波动多发生在停药后的3～6个月，原本正常的肝功能项目（谷丙转氨酶）在该期出现的轻度波动提示着免疫耐受被打破（免疫激活），是机体免疫器官消除异常肝细胞的征兆，而并非意味着病情的加重。不要惊慌，要珍视机会和把握机会，此时则可启动下一轮抗病毒治疗。无论是拉米夫定的再次使用或者改用干扰素治疗，都将会收到良好的效果。
10．联合用药的抗病毒疗效
尽管拉米夫定和干扰素在抗病毒机理方面不尽相同，而且各有各自的治疗有效比例，但大量的事实证明，拉米夫定与干扰素的联合用药（包括同时联合和贯序联合），联合治疗有效的比例远远小于两者各自治疗有效比例之和。我对此的解释是，不论是拉米夫定还是干扰素，治疗有效的人群很可能是免疫耐受程度较轻的同一部分人群，至少是这两个人群有较大的重叠，因为事实证明，干扰素治疗疗效欠佳的人群改换用拉米夫定治疗，其疗效要低于直接使用拉米夫定人群。同样，拉米夫定治疗疗效欠佳的人群改换用干扰素治疗，其疗效也要低于直接使用于扰素人群。在携带者进行抗病毒治疗时，选用拉米夫定还是选用于扰素，因为从效果上看谈不上孰优孰劣，自然也没有硬性规定。虽说治疗药物的选择主要与主导治疗医生的临床经验有关，但切不可忽视患者及家属对这两类药物的认可程度，因为使被治疗者在长期惶恐不安中接受治疗，至少我个人认为是不明智的。
11．拉米夫定治疗HBV-DNA阳性的乙肝病毒携带的疗效
乙肝病毒携带者是一个有别于普通慢性乙型肝炎的独特群体，它的抗病毒治疗从治疗操作到疗效观察同样具有自己的特点。在《拉米夫定临床应用专家共识》的一文中，将全体HBV-DNA阳性人群基本上按照ALT的升高的等级划分为二大部分，即ALT的升高超过2倍的推荐使用人群、ALT的升高未达到2倍的未明确推荐使用人群，以及ALT正常的不推荐使用人群（约4倍于前两群体之和）。不推荐使用的理由如本书所述，主要是低疗效、治疗的可择期性和担心免疫耐受打破后生活质量低于治疗前这三大因素。关于推荐人群和未明确推荐使用人群的拉米夫定治疗，已有较多的实例，作为对拉米夫定新的临床使用经验总结和适用人群的进一步探索，本书所写的治疗对象皆为不推荐使用人群，今将笔者近年来有关对104例HBeAg阳性携带者予以拉米夫定治疗临床经验介绍给大家，以提高大家对乙肝病毒携带者抗病毒治疗的认识。
104例HBeAg阳性携带者予以拉米夫定1年的治疗，发现HBV-DNA的阴转集中于前6个月。在6个月时37例治疗者中22例HBV-DNA阴转，占59.46%，4例HBeAg阴转，占10.81%，2例出现HBe转换，占5.41%；在另一组治疗9个月时，67例治疗者中25例HBV-DNA阴转，占37.31%，12例HBeAg阴转，占17.91%，7例出现HBe转换，占10.45%。与同期12例慢性乙型肝炎组进行比较，HBV-DNA、HBeAg阴转率和HBe转换率经过统计学处理无显著性差异。
慢性肝炎与HBeAg阳性携带者拉米夫定治疗6个月疗效对比
为使读者对拉米夫定治疗HBV-DNA阳性的乙肝病毒携带疗效的了解更为直观，现将其疗效归纳为二大类、六小型。其中第一大类为HBV-DNA经治疗后阴转者，包括3小型。第二大类为HBV-DNA经治疗后未转阴者，也包括3小型。
104例HBeAg阳性携带者拉米夫定治疗6、9个月后疗效分布
12．8例典型的治疗病例
典型病例1
（特别顺利型，HBs完成转换，约占1%）某女，ZDN，14岁，无症状，查体时发现大三阳3年，肝功能正常，无家族史，经各种不间断中药治疗3年无效，HBV-DNA 10的9次方拷贝/毫升。
治疗：使用拉米夫定单一药物治疗，2个月后HBV-DNA阴转，4个月时e抗原阴转，7个月时e系统转换，10个月时试验性停药成功。停拉米夫定后1、3个月HBV-DNA仍保持阴性；停拉米夫定后7个月常规复查时发现转氨酶升高（ALT＝420单位/升），但此时并无消化道症状，每天甘利欣150毫克静脉滴注10天后ALT降为70单位/升，再经10天口服复方益肝灵保肝治疗后，ALT正常；此后进行逐月复查，再经4个月表面抗原衰减近临界阳性；予以每月一次10微克预防用乙肝疫苗，再5个月表面抗体出现。
点评：该病例为本人在治疗中所经历的第一位表面抗原阴转者，但该病例在治疗过程中多处不符合常规，也不能排除该例的成功具有较大的偶然性。
典型病例2
（第1型：HBe完成转换，约占10%）
某女，LLX，25岁，发现大三阳5年，肝功能正常，有家族史，从未治疗，HBV-DNA 10的9次方拷贝/毫升。
治疗：使用拉米夫定单一药物治疗，3个月HBV-DNA阴转，6个月e抗原阴转，9个月e系统转换，12个月试验性停药。停拉米夫定后1、3、6个月HBV-DNA仍保持阴性；使用中成药免疫调节治疗6个月HBsAg仍然阳性，至今4年仍保持不变。
点评：该病例全程套用慢性乙肝抗病毒治疗原则，治疗期间肝功能无异常波动，属于扩大治疗应用范围的受益者。虽然该类人群抗病毒疗效低于原适用范围的慢性乙肝人群，但相差并不悬殊。
典型病例3
（第2型：HBeAg阴转，占17%）
某男，LGX，48岁，发现大三阳2年，肝功能正常，无家族史，从未治疗，HBV-DNA 10的8次方拷贝/毫升。
治疗：使用拉米夫定单一药物治疗，1个月HBV-DNA阴转，3个月HBeAg阴转，至11个月试验性停药时仍未出现e系统转换，停拉米夫定后1、3个月HBV-DNA仍保持阴性，至今2年仍保持不变。
点评：该例同样套用慢性乙肝抗病毒治疗原则，也属于扩大治疗应用范围的受益者。停药时并未出现e系统转换，虽停拉米夫定后未出现HBV-DNA阳转，但施治者需承担一定的不规范停药风险。
典型病例4
（第3型：HBV-DNA阴性，HBeAg阳性，占20%）
某女，YFL，22岁，发现大三阳7年，肝功能正常，有家族史，间断使用多种治疗长达7年（非干扰素），HBV-DNA 10的9次方拷贝/毫升。
治疗：使用拉米夫定单一药物治疗，3个月以后HBV-DNA阴转，7个月时因感情问题出现家庭纠纷，私自放弃治疗，停药时HBV-DNA阴性、HBeAg阳性，停药后3个月出现症状，查体发现ALT＝240单位/升，e抗原阴转，HBV-DNA保持阴性，未再添加抗病毒用药，仅用单纯保肝治疗，停药后第5个月e系统转换，至今2年半仍保持不变。
点评：该例为首例拉米夫定不规则停药后出现意外的e系统转换，当时并未引起重视，但随后的数例不规则停药后e系统转换陆续出现后逐渐受到重视，成为中断性治疗的设想奠基。
典型病例5
（第4型，HBV-DNA持续低量阳性，占22%）
某男，ZW，24岁，发现大三阳1年，肝功能正常，有家族史，从未治疗，HBV-DNA 10的9次方拷贝/毫升。
治疗：使用拉米夫定单一药物治疗，3个月HBV-DNA阴转，至6个月以后HBV-DNA持续低量阳性，12个月时HBV-DNA接近治疗前水平，14个月自动停药，停药后5个月ALT升高达950单位/升，经保肝治疗2月后ALT恢复70单位/升，HBV-DNA和HbeAg仍为阳性。改用干扰素治疗2个月HBV-DNA阴转，3个月出现e系统转换，6个月干扰素治疗停止，至今1年仍保持不变。
点评：该例并非规则的贯序治疗，拉米夫定的用和停，或许在免疫耐受被打破的过程中起到一定的作用。
典型病例6
（第5型，HBV-DNA恢复高水复制，占20%）
某女，LXT，18岁，发现大三阳1年，肝功能正常，有家族史，从未治疗，HBV-DNA 10的9次方拷贝/毫升。
治疗：使用拉米夫定单一药物治疗，3个月以后HBV-DNA阴转，但始终未小现e系统变化，9个月时HBV-DNA开始弱阳，此后HBV-DNA逐渐升高，后证实YMDD变异；由于经济条件良好，拉米夫定治疗坚持使用并未中断，至48个月停药时HBV-DNA达到10的8次方拷贝/毫升，停药后逐月复查，至今1年余，除HBV-DNA恢复治疗前水平外，肝功能尤异常波动，乙肝抗原抗体系统无变化。
点评：该例为典型的治疗后YMDD变异的表现，也是乙肝病毒携带抗病毒失败后的典型停药后表现。但乙肝病毒携带者群体由于本身特有的免疫耐受性和良好的肝功能基础等因素，故在治疗后出现YMDD变异或拉米夫定治疗的中断，其风险同样小于慢性乙型肝炎群体。
典型病例7
（第5型）
某男，FTR，19岁，发现大三阳半年，肝功能正常，无家族史，从未治疗，HBV-DNA 10的9次方拷贝/毫升。
治疗：使用拉米夫定单一药物治疗，自治疗后4个月HBV-DNA阴转，至7个月HBV-DNA复阳，此后呈逐次缓慢升高，至10个月停药时HBV-DNA 10的9次方拷贝/毫升，于停药后第3个月ALT升高133单位/升，再次使用拉米夫定后HBV-DNA再度转阴，肝功能再次稳定，至今第二轮拉米夫定使用已18个月，病情稳定。
点评：该例虽未证实YMDD变异，但根据其临床表现，YMDD变异的可能性极大，停药后的ALT升高，提示了免疫耐受被打破，在停药后3个月后再次使用拉米夫定仍然有效，同时也验证了野生株复制能力远远高于变异株的结果。
典型病例8
（第6型，HBV-DNA持续高水平复制，占10%）
某女，QJB，20岁，发现大三阳1年，肝功能正常，有家族史，从未治疗，HBV-DNA 10的9次方拷贝/毫升。
治疗：使用拉米夫定单一药物治疗，自治疗后2～10个月，HBV-DNA不但不阴转，甚至无明显波动，经查并无YMDD变异。于第10个月停药，停药后HBV-DNA未再升高，至今已停药4年，诸情况与停药时相同。
点评：该例为少有的拉米夫定不敏感病例，其特点是在使用拉米夫定后HBV-DNA几乎没有波动，但因YMDD变异阴性，故对其机理目前尚不十分清楚。随后数例该类型病例的出现，促使我产生了拉米夫定短期试验性治疗的构想。经过总结发现，经过拉米夫定抗病毒治疗的乙肝病毒携带者，完全应答在疗程超过1年后逐渐减少；疗效不佳者多为那些HBeAg一年内不转阴者，HBV-DNA半年不转阴者，而以上两组又多为HBV-DNA一个月下降不显著者。必须指出，短期试验性治疗是以节省治疗费用为目的，并不符合经典的用药规范，施治者同样承担一定的风险。
思考问题
1．在抗病毒治疗的三个阶段中哪个阶段最复杂？
2．在乙肝抗病毒治疗历史上的三个重要阶段是什么？
3．病毒携带者抗病毒治疗具有哪三大特点？
4．病毒携带者抗病毒治疗具有哪三大意义？
[ 本帖最后由 张医生 于 2008-8-13 17:36 编辑 ] | 
发表于 2008-7-23 11:15
