应充分重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的诊断与治疗

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应充分重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的诊断与治疗
成军
   
    慢性乙型病毒肝炎患者根据血清HBcAg的状况可以分为HBcAg阳性和阴性两种。近年来的临床与基础研究表明，HBcAg阴性的慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的比倒逐年增高，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎在临床表现、预后、抗病毒治疗的方案与应答等诸多方面，与HBeAg阳性的慢性乙型肝炎存在显著的差别。因此，国内外对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的治疗和研究都提到了一个很重要位置。
    一、HBeAg阴性慢性乙型肝炎形成机制
    研究表明，由于HBV基因组的变异，导致HBeAg蛋白的表达缺如，遵在临床上表现为HBcAR阴性的慢性乙型肝炎。根据基因突变的位点分布，HBeAg阴性乙型肝炎因突变主要集中在前c编码区和／或CP区。
    前c区变异导致的HBeAg表达终止的情况可分为2种：1．前c区的编码213个氨基酸残基，由于有2个蛋氨酸(甲硫氨酸)编码子，两者之间相隔23个氨基酸残基，前c区A83位点的G－A的突变直接导致该密码子自TGG变化为TAG，TAG作为终止密码子，使得前c区在第28位氨基酸残基处发生终止突变，HBeAg表达被终止。2．前c区内部发生其他点替换突变、c区内部缺失突变(CID)、插入突变均可能导致HBeAg表达提前终止，这种变异大约占 10％的HBeAg基因编码表型。CP变异也可导致HBeAg表达被终止。最常见的变异是A1762一T和G1764一A的双替换突变。相当一部分血清 HBcAg阴性患者存在CP突变，而不存在A83位点的变异，说明CP的变异可独自导致HBeAg表达的障碍。
    二、HBcAg阴性慢性乙型肝炎临床特征
    HBcAg阴性慢性乙型肝炎的临床特征王要表现为患者血清中HBsAg、HBV DNA阳性，多数患者抗-HBc阳性。除血清学检测结果外，患者生化指标表现为而氨酸转氨酶(ALT)反复波动。HBcAg阴性慢性乙型肝炎是一个推断性诊断，仅仅有少数实验室可进行病毒变异的检测，才可以最终界定突变的类型，故应加强HBV DNA基因序列突变的检测。多数的HBeAg阴性慢性乙型肝炎是患者发生HBeAg血清学转换后出现的活动性肝炎，除血清AlT升高之外，还表现出肝脏组织的炎症。HBcAg阴眭慢陛乙型肝炎具有较高的向肝硬化、肝细胞癌发展的倾向。
    HBcAg嘣性慢性乙型肝炎在临床上有2种表现形式：l_持续性的ALT中等程度的升高，无自动缓解趋向；2患者的病情表现为炎症的波动，部分时间为病情平静，但相当时间表现为肝炎活动．甚至表现为类似急性肝炎的症状。由于HBcAg阴性慢性乙型肝炎不具有特征性临床表现，因此对慢性乙型肝炎患者的长期追踪的检测是十分必要的。
    我们要重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎有以下原因：首先，HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的相对比例逐年上升。在意大利、西班牙、希腊等国家，HBeAg阴性慢性乙型肝炎占全部慢性乙型肝炎患者的90％左右。我国的资料为37％～54％，且有逐年上升的趋势。其原因是多方面的。乙肝疫苗的免疫预防接种使得新发HBV感染者减少，既往的HBV感染者年龄逐渐增大，随着HBV感染者的年龄增大，HBcAg血清学转换的比率逐渐升高。这是 HBV感染者的一种自然的发展过程。随着干扰亲a(1FNa)和拉米夫定的抗病毒治疗，也促进了HBeAg的阴转，加速了这一过程。第二，相对于 HBeAg阳性的慢
性乙型肝炎患者来说，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者更易发展为肝硬化、肝细胞癌。
    应用常规IFNa、拉米夫定和阿德福韦酯进行抗病毒治疗，治疗结束时的疗效应答与HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者比较略低，没有显著差别。但是，随访结束时的疗效应答显著降低。因此，对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者来说，抗病毒的疗效应答不能持续是其显著的一个特点。阿德福韦酯抗病毒治疗，在 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中较少产生耐药基因变异，但在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者的治疗中出现耐药基因变异
的比率显著增高，治疗4年可以达到18％。因此，必须引起重视。
    三、HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗原则
    常规IFNa是已证明有效的抗HBV复制的一类药物。常规IFNa治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效文献报道结果并不一致，HBV DNA转阴率和ALT复常率在38％～59％。较为乐观的报道认为63％～90％的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者经过4～6个月IFNa治疗后HBV DNA被清除，而另有报道认为仅有21％～42％的患者经过治疗后可获得上述结果。关于治疗期间患者组织学改善的比例更是自0％～53％不等，因此学者们对常规IFNa的疗效有不同观点。核苷类似物拉米夫定、阿德福韦酯在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗中，治疗结束的抗病毒治疗的应答率在40％左右，但随访结束时的疗效应答率仅在3％～l5％之间。提示常规干扰素、核苷类似物拉米夫定或阿德福韦酯对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗效果应答有限。
    一项随机、对照的国际多中心的临床研究，应用聚乙二醇化干扰素a2a、拉米夫定或两者联合治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者48周，随访24周，3组患者例数分别为177、179、181，其中60％以上的入组患者来源于亚洲，且1/3的患者为合并肝纤维化、肝硬化的难治性慢性乙型肝炎。随访结束时，3 组ALT复常和HBV DNA低于20000拷贝/ml的患者分别为59％和43％、60％和44％、44％和29％；HBV DNA低于400拷贝／m1分别为19％、20％和7％。其中在应用聚乙二醇化干扰素a2a治疗组，12例患者出现HBsAg的消失或血清学转换，但在拉米夫定单用组没有患者出现HBsAg的消失或血清学转换。因此，对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者来说，聚乙二醇化干扰素a2a治疗可以取得较好的持久的疗效应答。聚乙二醇化干扰素a2a单用或与拉米夫定联合治疗比较显示，拉米夫定没有显著增加聚乙二醇化干扰素a2a在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中的疗效应答。最近聚乙二醇化干扰素a2a被批准用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗，从而为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗提供了新的治疗药物。临床研究结果表明，聚乙二醇化干扰素a2a对HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的疗效均优于常规干扰素。
    应用聚乙二醇化干扰素a2a治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效应答，在治疗开始后的第12周时的HBV DNA定量检测结果对于疗效应答具有较好的预测作用。如果在治疗第12周HBV DNA定量检测低于400：拷贝／ml，这部分患者最终61％可以取得持续应答，否则持续应答率只有31％。在开始治疗后的第12周，HBV DNA定量检测达到2.5 lg以下或下降幅度超过7lg，则分别有64％和66％的患者最终可以获得持续病毒学应答。但如果开始治疗后的第12周HBVDNA定量检测结果下降幅度不到1 lg，或仍然在7 lg以上，那么80％或79％这样的患者最终达不到持续病毒学应答。另外，肝活检组织中的cccDNA的定量检测结果对于疗效应答也有较好的预测价值。
    HBeAg阴性慢性乙型肝炎病情较重、预后较差，需要引起重视，常规IFNa和拉米夫定复发率高，核苷类药物长期治疗有变异和复发的危险。聚乙二醇化干扰素a2a治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床试验显示，持续病毒学效应达42％，持续生化学反应达59％，这一应答至少维持到停药后1年。因此，对无禁忌证的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者聚乙二醇化干扰素a2a治疗可以作为首选方案。

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派羅欣治療HBeAg陰性乙肝的高病毒學應答率可持續到停藥後1年

來源：新特藥房藥訊        瀏覽:111   發佈時間：2006-4-25 18:34:00
   
    在本屆歐洲肝病年會(EASL)上,有關聚乙二醇干擾素α-2a (派羅欣)的臨床研究從不同角度證實了派羅欣在治療HBeAg陽性、HBeAg陰性慢性乙肝方面的良好療效。這些研究表明,派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝,停藥1年後仍維持高持續應答率;治療12周時HBV DNA<400拷貝/ml者更易獲得持續應答。派羅欣治療HBeAg陽性慢性乙肝時,基線ALT水準高、HBV DNA和HBeAg水準低者,對應答反應有預測作用。本版邀請上海第二醫科大學瑞金醫院陸志檬教授和全軍傳染病專業委員會主任委員、廣州南方醫院駱抗先教授對以上派羅欣治療慢性乙肝臨床研究進行點評。

    2005年4月在歐洲肝病年會(EASL)會議上發表了有關聚乙二醇干擾素α-2a (派羅欣)治療HBeAg陰性慢性乙肝的3篇研究論文。這是一項國際多中心的臨床試驗,我國有13個臨床中心(醫院)參加。作為中國地區的主要研究者,我談一點體會。

    HBeAg陰性乙肝多數由HBV前C區或聯合BCP變異所致,近年來HBeAg陰性慢性乙肝的發病率逐漸升高,干擾素和拉米夫定等藥物治療的持續病毒學反應率為10%~20%,而研究證實派羅欣對這類病人的療效是顯著而有效的。該項國際多中心臨床試驗分為三組:派羅欣、派羅欣+拉米夫定、拉米夫定。派羅欣單藥治療HBeAg陰性慢性乙肝48周,停藥後24周,其病毒和生化應答率分別為43%和59%,顯著高於單一拉米夫定組。派羅欣聯合治療並不優於單一治療。

    這次EASL報道了這項研究繼續隨訪48周的長期療效,派羅欣單藥組持續病毒和生化應答率分別為42%和58%。與停藥後24周的療效相似,這種持久的病毒學和生化學應答率顯示了派羅欣作為免疫調節劑的優越性,支持其作為HBeAg陰性乙肝的一線藥物。

    派羅欣的藥代動力學可影響臨床療效。派羅欣是在干擾素α-2a上連接一個大分子(40KD)聚乙二醇,後者改變了普通干擾素在血液和肝臟中齣現高峰與低峰的現象,表現為緩慢排泄,持續高濃度達168 小時之久。這種狀態十分有利抑制病毒。因此,它較普通干擾素療效增高。這種療效也體現在原來認為較難治的HBeAg陰性慢乙肝,是派羅欣的良好適應證。另一方面,藥代動力學的改變也可能影響不良反應,如白細胞和血小板的下降恢復較慢,要嚴密觀察和隨訪。

    派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝的療效與安全性評價研究已在新英格蘭醫學雜誌上刊登。這是基於臨床試驗規範(GCP)原則,隨機、對照、多中心的臨床試驗研究,有獨立的實驗中心和統計中心,按意向性治療(ITT)原則分析,得齣了一個新藥在療效和安全性方面的評價。有兩個中心分別接受了羅氏總部和美國FDA的抽查。每份CRF文檔、檢驗數據、不良反應數據等經歷了嚴格的檢驗。許多中心隨訪率達到95%~100%,二次肝活檢率在90%~95%,顯示了中國資料是完整的、可信的。這從一個側面反映了我國臨床試驗已進入國際研究水準。

    論文雖已發表,工作尚需繼續,我們期待這項研究停藥5年的隨訪資料與臨床醫師見面。同時也提齣了一個值得深思的問題。為什麼在不同個體存在臨床療效的差異,有持續反應、短暫應答和少數無應答;是病毒因素,還是宿主遺傳因素的影響。人類終將會闡明並控制乙肝。

    研究回放

    2004年在新英格蘭醫學雜誌上發表的文章顯示,派羅欣+/-拉米夫定治療HBeAg陰性慢性乙肝,治療結束後24周的持續應答率,顯著高於拉米夫定單藥治療。在該項研究中,HBeAg陰性患者分別接受派羅欣(180 μg,每周1次)+ 安慰劑,派羅欣+拉米夫定(100 mg/d)或拉米夫定治療。治療療程為48周,治療結束後24周進行評價(初始研究)。該研究牽頭人建議所有研究中心繼續參加一項連續5年以上的長期觀察性研究(LT研究)。

     本次會議上公佈的治療結束後48周(第96周)初步觀察結果顯示,三個組HBV DNA<2×104拷貝/ml的患者分別為42%、41%和31%;HBV DNA<400拷貝/ml者分別為17%、14%和8%;ALT復常率分別為59%、52%和43%。與治療後24周結果類似。報告者認為,派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者48周,在停藥1年後,仍能維持較高的生化學和病毒學應答率。

    另一位報告者分析了派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝時,HBV DNA水準預測第72周時ALT持續復常和HBV DNA <2×104拷貝/ml的可能性。結果顯示,治療12周時HBV DNA <400拷貝/ml的患者,第72周時ALT復常率和HBV DNA <2×104 拷貝/ml比例分別為70%和61%,顯著高於12周時HBV DNA ≥400 拷貝/ml 的患者(53%和31%,P=0.023和P<0.001)。因此治療12周時 HBV DNA <400 拷貝/ml的病例更容易獲得持續應答。

liver_GZ

原帖由 jjwwhbv3 于 2008-5-16 11:49 发表
应充分重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的诊断与治疗
    慢性乙型病毒肝炎患者根据血清HBcAg的状况可以分为HBcAg阳性和阴性两种。近年来的临床与基础研究表明，HBcAg阴性的慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所 ...

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yujiagirl

好文章，早点看到就好了。

jjwwhbv3

Hbeag阴性,小三阳的病人即使干扰素治疗后效应不错，远期复发的可能性非常大，大部分都要复发。那么在治疗的过程中是否有指标能预测复发的可能性？比如表面抗原定量的检测？？似乎现在Michael Manns教授的研究表明：聚乙二醇干扰素α-2a治疗e抗原阴性慢性乙型肝炎，在治疗48周时表面抗原降低>2log的患者，在治疗结束后3年获得表面抗原血清清除率为42.3%， 而在治疗48周时降低<2log的患者，在治疗结束后3年获得其血清清除率仅为2.9%。
现在小三阳的病人越来越多了。虽然提倡延长干扰素等方法，但是小三阳特别容易复发。