我们能阻止病毒耐药发生吗？

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Jia-Hong Kao MD,PhD
肝炎研究中心，毕业于临床医学内科系，国立台湾医科大学，国立大学医院，台北，台湾

乙型肝炎病毒感染是一个全球性的卫生问题，据估计全世界有35亿多人是慢性乙肝携带者。HBV的感染表现为一系列的临床表现，从急性或暴发性肝炎，到各种形式的慢性感染包括非活动携带状态，肝硬化，肝癌（HCC）。抗病毒治疗的最终目标是根除或永久性的抑制HBV的复制及预防肝病进展为肝硬化，肝癌，同时延长患者的存活时间。然而从目前的抗病毒治疗来看还不能治愈HBV的感染，。因此过渡的治疗目标需要达到HBeAg的血清转换，或持续性抑制病毒复制到尽可能低，控制肝炎活动，改善肝脏的炎症坏死活及肝纤维化。

在过去的十年内，已经证实乙肝治疗取得了显著的进展。 到此次著述之时已经有6种代表药物经批准认可用于治疗慢性乙型肝炎：常规干扰素，拉米夫定，阿德福韦酯，替诺福韦，恩替卡韦，聚乙二醇化干扰素a-2a和替比夫定。其中常规干扰素及聚乙二醇化的干扰素是免疫调节药物，仅需要有限的持续治疗时间，而其它药物是直接的抗病毒，需要长期维持甚至无限期治疗。没有资料表明干扰素可以耐药，相反大量证据表明使用核苷酸或核苷酸类似物长期治疗可以增加耐药的危险性。 众所周知抗病毒药的耐药及治疗的依从性差是最常见的导致慢性乙肝患者治疗失败的原因。因此急需我们提高对耐药机制的理解并为阻止临床实践中常见的药物耐药提供最佳的解决方法。

耐药机制  

由于病毒逆转录时可以自发性的出错，因而存在着遍及HBV基因突变的一大群病毒准种。在抗病毒药的选择下，耐药突变的HBV从原先的准种群被选择出来，并成为优势株。几种因素可以促成耐药突变的出现，包括病毒突变的频率这归咎于高病毒复制率及病毒聚合酶的低保真性，及抗病毒靶点的内在突变因为某些突变是致死性的而且不能重复，药物对病毒施加的选择压力，选择适应耐药突变的复制，复制空间的有效度。

预防药物耐药的措施

在临床实践中对那些不需要治疗的处于免疫清除期，或低复制期的患者应尽量避免治疗。对于那些需要抗病毒治疗的患者来说普通干扰素或聚乙二醇化的干扰素的显著优点是不会诱发耐药突变。一些宿主及病毒因素包括：高的血清ALT基线水平，较低的HBV DNA 基线， HBV的基因型A或B，组织学活动程度高，得病年龄较大，病程短，女性，经证实这些因素对干扰素治疗有较好的病毒学应答。因此具有这些有用变量的患者可以从干扰素的治疗中获得更多的益处。相反对于那些对干扰素治疗无应答或属于干扰素的使用的禁忌时，可以考虑长期的核苷酸或核苷酸类似物维持治疗。genetic barrier pharmacologic barrier number amino acid substitution prolong primary sequential  alternative de novo  liver  graft recurrence
为了避免对那些难治患者进行延长治疗时发生耐药，应该……>>浏览全文