肝细胞生长因子与肾脏疾病

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关键词：肝细胞生长因子，肾脏疾病
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综述
肝细胞生长因子（HGF）是一种多效性的多肽细胞因子，除对成熟肝细胞有明显的促生成作用外，对多种器官的不同类型细胞均有生物学作用。近年来，在肾脏领域的应用已颇受重视。研究证实：HGF是肾脏重要的保护因子。本文就HGF在肾脏中的作用作一综述。
一、HGF的生物学背景
　　HGF的编码基因位于染色体7q21.1上，由18个外显子和17个内含子构成，全长约70Kh,转录后产生由728个氨基酸残基组成的前体多肽链。无活性的单链HGF前体在HGF激活剂（HGFA）作用下激活成两条链后，才具有活性。具有活性的HGF是由二硫键将α链（约69KD）和β链（约34KD）链接成异二聚体。HGF通常由间质来源的细胞产生，如成纤维细胞，枯否细胞，内皮细胞等。其分布在肝，肾，肺，胰腺等器官。肾脏中HGF在肾小球区主要由内皮细胞及系膜细胞产生，在肾小管区主要表达于间质细胞，内皮细胞及巨噬细胞。
HGF的受体是原癌基因的产物C-met,是由α链(50KD)与β链(145KD)通过二硫键链接而成的异二聚体。C-met表达于多个器官，如肝、子宫、肺、胰腺、乳腺、肾脏、唾液腺。肾脏中,C-met在肾小球区上皮细胞，内皮细胞，系膜细胞均有表达，小管间质区C-met则主要分布于近曲小管、髓襻厚段、薄段以及集合管。
HGF与C-met结合后，诱导C-met酪氨酸磷酸化，磷酸化的酪氨酸残基能与含SH2功能区的胞内信号传导蛋白结合后，激活细胞内多个信号导联，包括磷脂酶Cγ(PLCγ)，ras复合物，Gab-1,Shp-2,3磷酸肌醇激酶(PI-3-K)，磷酸酪氨酸磷酸酯酶等途径，从而产生多种效应[1]。
　　研究证明:HGF对多种细胞（如内皮细胞，上皮细胞）具有多种生物学效应：除促有丝分裂，调节细胞生长外，还有促细胞迁移，形态发生，血管生成，以及抗凋亡和抑制肿瘤细胞生长等。
二、HGF在肾脏的生物学作用
在肾小球区，HGF由系膜细胞和内皮细胞产生。而HGF受体C-met在系膜细胞、内皮细胞上皮细胞中都有表达。系膜细胞产生的HGF，通过作用于上皮、内皮细胞的C-met受体诱导肾小球上皮细胞和内皮细胞的丝裂原反应，促进其生长。此外系膜细胞产生的HGF还能减少系膜细胞局部粘附和纤维连接蛋白（FN）积聚，提高系膜细胞相关的细胞外支架重塑能力，而且作用于自身表面的C-met受体而调节其形态发生。研究发现人的系膜细胞自分泌HGF，表达C-met，以剂量依赖方式促进自身的增殖、C-met的表达[2]。
在小管区，HGF主要表达于间质细胞，此外还有内皮细胞、巨噬细胞。而其受体C-met则主要分布于近曲小管、髓襻的厚段和薄段、集合管。HGF对小管上皮细胞保护、生长形态发生起着重要作用。HGF的作用中最有特点的是：它能诱导小管分枝形成。当直接把HGF加入到胶原凝胶底物培养中的小管上皮细胞时，细胞连接结构破坏，细胞变成长梭型，游动性增加，向周围扩散；细胞进行分化、增生，细胞数量急剧增加；并出现分枝生长[3]。
此外，大量实验研究证明HGF能显著改善肾小管-间质纤维化。它能明显抑制α-SMA的表达和小管上皮细胞向肌纤维母细胞的转化，激活基质降解，减少肾脏基质的积聚和I型胶原、FN的沉积，抑制TGF-β和其I型受体的表达，并有抗小管细胞凋亡作用。李明月等研究发现，TGF-β在诱导成纤维细胞株MRC-5转化为肌成纤维细胞的同时，上调HGF受体C-met在肌成纤维细胞中的表达。而且，应用外源人重组HGF修饰细胞后，内源性TGF-β的表达水平被降低，内源性HGF的表达水平上调，基质金属蛋白酶I（MMPI）mRNA表达增加，从而加速了细胞外基质主要成分--胶原蛋白I［Col（I）］的水解。结果显示在组织纤维化过程中，HGF通过其受体C-met直接作用于肌成纤维细胞，抑制细胞内TGF-β的表达，在一定程度上抑制组织纤维化的发生和发展[4]。黄云剑等发现HGF能明显降低梗阻肾TGFβ1mRNA和α-SMA蛋白表达，增加MMp2，9的活性，降低肾组织脯氨酸的含量，从而有效缓解梗阻性肾病肾小管间质纤维化[5]。牟姍等发现于不同浓度的葡萄糖培养的人肾脏间质成纤维细胞予外源性HGF可以抑制l型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-l）mRNA的表达，从而促进细胞外基质的降解[6]。
在另一项梗阻性肾病模型所致的小管间质纤维化中，小管细胞凋亡上调，HGF可以减少小管细胞的凋亡，增加小管细胞的增殖，抑制间质纤维化；而抗HGF抗体则可增强小管细胞的凋亡；减少小管细胞的增殖，加速小管间质纤维化[7]。
因此细胞凋亡在小管间质纤维化中也发挥着十分重要的作用，过度的细胞凋亡可导致细胞数量减少，小管萎缩。而HGF是通过双重机制来发挥抗凋亡作用的：激活抗凋亡基因Bcl-XL、Bcl-2、Bag-l蛋白表达的同时，使促凋亡基因Bad蛋白的表达失活[8]。
三、HGF的活性调控
HGF处在整个细胞因于网络之中，其活性受着其它细胞因子的调控。IL1-α、IL1-β、IFN-α、TNF-α等促炎性细胞因子可以刺激人的一些成纤维细胞产生HGF，正向调控HGF的表达；PGE1、PGE2、FGF1、FGF2、PDGF、HB-EGF、EGF及TGF-α也可以促进HGF的表达。而对炎症反应具有抑制作用的TGF-β明显降低系膜细胞，内皮细胞HGF的分泌，对HGF有负反馈调节作用。血管紧张素II（Ang-II）也可以明显降低HGF分泌，井呈剂量依赖方式。TGF-β、Ang-II对HGF的负反馈调节作用在肾小球疾病中具有重要意义。这种负调节在肾脏疾病（尤其是肾小球硬化和间质纤维化）的发病中起重要作用。实验证明，HGF促增殖作用可被TGF-β和血管紧张素II所抑制。在实验性高血压大鼠模型，肾内HGF浓度明显下降，可能是肾内血管紧张素II下调HGF的表达。彭隽，张国华等实验证明，HGF的作用可被Ang-II所抑制。用血管紧张素II受体拮抗剂封闭血管紧张素的作用后，肾局部HGF的表达增加，肾小球、肾小管病变明显减轻[9，10]。应用HGF基因治疗联合肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂，能起到协同作用，保持UUO大鼠肾脏的大体形态和结构，减轻小管间质的纤维化[11]。而HGF和TGF-β两者存在互逆平衡关系，在ICGN小鼠的动物模型中，肾损伤的早期，肾小管旁HGF表达增加；在肾损伤的后期，肾组织中HGF表达明显降低，而TGF-β表达则明显增加。若在ICGN小鼠发病的早期，以抗HGF抗体中和内源性HGF，可强烈加速肾脏纤维化的进展，表现为TGF-β表达和ECM积聚增加，伴小管凋亡增加和增生减少。相反，予外源性HGF则加强抑制TGF-β的表达[21]。结果显示：TGF-β与HGF互为消长。
四、HGF与肾脏疾病
1.　HGF与急性肾损伤
急性损伤时，肾组织和血液中HGF及C-Met水平的增加，反映了肾损伤后组织的一种急性代偿性反应，它既抗急性肾损伤，预防急性肾小管坏死，又诱导肾脏再生[12，13]。
在单侧肾切除的大鼠模型中残留肾组织及血液中HGF及其受体的mRNA和蛋白水平迅速增加。同样，临床研究表明某些肾毒性物质（如氯化汞和叶酸）引起的肾中毒损伤时，以及某些急性肾损伤时（如甘油肾损伤模型、肾缺血、维生素E缺乏及尿路梗阻等），Northern杂交法证实肾组织C-met-mRNA水平增高，HGF-mRNA水平也提高，表达增加的部位即是肾小管急性损伤并发生细胞再生的部位[14-16]。在单侧肾切除、氯化汞和顺铂引起的急性肾损伤、以及急性肾缺血时，腹腔注射重组的HGF能刺激肾脏再生。与对照组比较，给予HGF的大鼠肾功能恢复更快，组织损伤更轻，死亡率减少，并有预防急性肾衰的作用。另一方面，给予抗HGF抗体，能强烈抑制单侧肾切除后的肾脏再生[12，13]。朱少铭等在HGF防治缺血肾损伤患者的观察中，与对照组相比，在加用HGF治疗的患者血BUN、CR变化的峰值比对照组明显降低且提前恢复正常[17]。
这说明HGF／C-met系统在肾小管急性损伤后的修复及肾脏的再生过程中发挥着十分重要的作用除促有丝分裂作用外，HGF的促细胞迁移作用在小管上皮细胞损伤的修复中也起重要作用。它通过增加受伤组织周围的细胞迁移反应促进伤口的快速愈合。
研究表明，HGF可刺激肾小管细胞的DNA合成，加速肾小管细胞功能恢复，并有促肾小管生成的作用。HGF可促进肾上皮细胞再生及损伤的肾小管重建。  HGF不但激活肾小管修复过程，而且还可通过其对肾上皮细胞的抗凋亡作用。
急性肾脏损伤后，肾脏HGFmRNA水平上升表明肾脏是HGF的来源之一。在肾脏，巨噬细胞，内皮细胞和系膜细胞均表达HGF[18]。损伤的肾脏以及远隔器官如肺、肝、脾均可观察到HGFmRNA表达上调。这些研究表明，血循环HGF增加可能来源于受损伤的器官和未受损伤的器官。因此，HGF的肾营养作用可能涉及两种截然不同的途径：肾脏HGF以旁分泌和自分泌途径发挥作用，而远隔器官产生的HGF以内分泌的途径发挥作用。
2．HGF与慢性肾功衰
Sugimura等观察发现慢性肾功衰患者比正常人的血清HGF水平高，在维持性血液透析及持续性腹膜透析病人血中HGF也升高[19]。CRF和透析患者血清HGF水平升高的机制可能有：①对贫血、骨代谢紊乱等造成慢性肾损伤因素的反应引起HGF的合成增多。②血透中常使用的硫酸肝素诱导HGF从ECM和细胞表面释放。③血清HGF的清除减少。另一方面，肾组织HGF水平在肾脏损伤的早期阶段上升，随着肾组织纤维化的进展逐渐下降。慢性肾衰肾纤维化，表现为功能丧失和细胞外基质ECM大量积聚，实质细胞减少。TGF-β的长期过量产生，是导致各种实验性和人类纤维化疾病的重要原因。王伟铭等研究证明TGF-β诱导间质细胞产生ECM的降解物质抑制剂――金属蛋白酶组织抑制剂或纤溶酶原激活剂抑制物（PAI－1）等细胞因子，可导致ECM降解减少，TGF-β还可通过自分泌或诱导其它细胞因子产生刺激间质成纤维细胞的增殖和分化，打破ECM的动态平衡[28]。TGF-β刺激ECM在组织中积聚，抑制其降解，诱导细胞生长停顿和细胞凋亡。在人类的慢性肾脏疾病中（如肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾损伤，以及移植肾的慢性纤维化），TGF-β表达明显增加。HGF和TGF-β两者是以此消彼长的方式变化。它们间的平衡关系，与肾脏纤维化进程密切相关。[20]在ICGN小鼠的动物模型中，肾损伤的早期，肾小管旁HGF表达增加，并有小管增生；在肾损伤的后期，肾组织中HGF表达明显降低，而TGF-β表达则明显增加。若在ICGN小鼠发病的早期，以抗HGF抗体中和内源性HGF，可强烈加速肾脏纤维化的进展，表现为TGF-β表达和ECM积聚增加，伴小管凋亡增加和增生减少。相反，给ICGN小鼠注射HGF，能强烈抑制TGF-β表达，并预防肾脏纤维化。以上结果揭示，肾脏纤维化与TGF-β表达增加和HGF表达降低有关。HGF是一个强烈的抗纤维化因子，能抵消TGF-β的很多生物学活性，（如TGF-β诱导上皮细胞和内皮细胞肥大、生长停顿和凋亡，刺激ECM的积聚等作用）。反过来，TGF-β也能对HGF基因在不同细胞中（如肾小球内皮细胞，系膜细胞）的表达进行负调节。
由此可见，HGF与肾组织纤维化的进展密切相关，在抑制肾组织纤维化的进展中发挥着重要作用。
因此对于慢性肾脏疾病，HGF具有更加重要的应用价值。以往观点认为，慢性肾脏疾病发生后，进行性纤维化不可避免。而HGF对ICGN小鼠肾小球硬化和间质纤维化的防治效果，使人们认识到，该过程有可能预防和逆转。在ICGN小鼠发病后期，HGF以500ug／kg的剂量连续注射4周，间质纤维化几乎能完全被阻断，肾小球硬化明显改善[21]。HGF也能用干对抗环抱霉素诱导的肾近端小管内皮素-1的合成和释放[22]。同样地，在肾移植大鼠模型中，HGF能预防肾移植后慢性移植排斥反应[23]。在移植后一周内就出现严重的组织损伤，16周可见巨噬细胞浸润和TGF-β表达增加，32周出现肾组织纤维化及肾功能不全，死亡率达50％。而HGF治疗组大鼠早期未出现肾组织损伤，以后也未出现肾组织纤维化及肾功能不全，且所有的大鼠均存活，巨噬细胞浸润和TGF-β表达也受到抑制。可见HGF可以预防慢性排斥反应的发生。从HGF在上述慢性肾脏疾病动物模型中的应用的效果来看，它将会进一步应用到人类慢性肾脏疾病的预防和治疗中。
３．HGF与糖尿病肾病
糖尿病肾病（DN）是糖尿病微血管并发症之一，DN的病理改变主要为肾脏肥大、肾小球基底膜增厚、系膜增厚及细胞外基质（ECM）积聚。高糖刺激对HGF的影响最近实验研究表明，DN的发病实际上是多种细胞因子、生长因子及激素等对过高血糖的综合反映结果。HGF/C-met在肾间质纤维化中发挥保护作用。
刘冬舟等实验证明高糖刺激下细胞HGF的表达存在时间特异性，细胞HGF、C-met的表达于早期达高峰，这种变化可能是由于高糖有害信号刺激细胞，产生的一过性防御反应。随着高糖持续作用，细胞产生防御反应能力下降，HGF的表达逐渐下降，而此时ECM进行性增多，诱导肾小球硬化[24]。此外高糖可通过刺激其他细胞因子、生长因子产物的表达，进而影响HGF／C－met，一方面高糖通过刺激IL-6、IGF-1等上调C-met表达；另一方面它又通过诱导TGF-β、Ang－II等抑制HGF的表达，这种负调节作用在肾脏疾病．尤其是肾小球硬化和间质纤维化的发病有重要意义[8]。肾素血管紧张素系统（RAS）在DN的发生发展过程中具有重要的作用。糖尿病状态下，不仅Ang-II的产生增加，肾脏对Ang-II的敏感性也升高。Ang-II可引起肾小球高压，促进ECM的合成增加，从而诱导肾小球硬化[25]。张国华，彭隽等实验证明，HGF的作用可被Ang-II所抑制。用血管紧张素II受体拮抗剂封闭血管紧张素的作用后，肾局部HGF的表达增加，肾小球、肾小管病变明显减轻[9，10]。因此可以认为Ang-II对HGF具有负反馈调节作用，HGF表达增高对DN肾小球硬化有减缓作用。糖尿病时，高糖是导致TGF-β升高的主要因素，此外肾脏局部RAS亢进也是TGF-β表达增多的一个主要因素。而TGF-β通过控制细胞周期G期向S期转化，来抑制细胞增生，诱导细胞肥大。另一方面TGF-β又能下调系膜细胞、血管内皮细胞的HGFmRNA的表达。并刺激ECM的集聚，促进肾小球硬化。Misuno等[22]发现HGF能强烈抑制TGF-β和PDGF的表达。牟姍等[26]体外高糖刺激成纤维细胞的观察中发现高糖刺激早期HGF，C-metmRNA表达水平上升，后期逐渐下降。而TGF-βmRNA表达水平持续升高。外源性加入HGF能显著上调C－metmRNA的表达，并显著降低TGF-mRNA的表达。HGF作为亲肾的生长因子，可逆转TGF-β对多种细胞的生长抑制和凋亡诱导作用，在肾脏损伤中具有重要作用。
己有实验证明外源性加入特异性抗HGF中和性抗体阻断HGF信号，则肾脏肾小球滤过率下降，肾脏出现纤维化。而HGF治疗的大鼠肾小球基质明显减少，肾小管代偿性增生，肾功能可以恢复。HGF有促进细胞有丝分裂及细胞迁移的作用,可促进急性肾脏损伤时的组织修复和重塑，并且可以抑制细胞凋亡，防止肾小管上皮细胞进一步损伤。此外HGF可加速葡萄糖在肝脏中的聚集，对糖尿病的治疗有一定作用，也间接治疗了糖尿病肾病。因此我们认为，高浓度葡萄糖培养的肾间质成纤维细胞中，早期表现为HGF／C-met的升高，是保护肾脏结构和功能的一种有益反应。
综上所述，HGF是肾的重要保护因子，HGF以自分泌、旁分泌、内分泌三种方式的一种或多种，通过促进肾小管上皮细胞的增生和修复能防治中毒、缺血等导致的急性肾衰；通过保护肾小球内皮细胞，减少炎症细胞在肾小球内的浸润，减轻肾脏的炎症反应及ECM沉积；通过增加胶原酶合成及抑制金属蛋白酶抑制因于合成从而延缓肾纤维化的发生和发展；通过调节系膜细胞上皮细胞、系膜细胞内皮细胞之间的相互作用，维持肾脏的正常结构和功能。且检测血清HGF水平对估计ARF、CRF和糖尿病肾病等疾病的预后有一定意义。
五、治疗前景
应用外源性HGF可能是多种肾脏疾病特别是ARF的有效治疗手段之一。但HGF临床应用中的安全性是限制此类药临床运用的主要问题。Takayama等[27]应用MT－HGF转基因鼠研究发现，高表达HGF鼠出现肾小管肥大、肾小球硬化及多囊肾病发生，且该动物亦容易发生多种肿瘤，包括乳腺、皮肤及肝脏。因而持相反观点认为：HGF大量表达可引起肾脏病理改变及肿瘤发生。HGF诱导的细胞器官增生及其致瘤作用之间的一个平衡问题尚待解决。现文献己有许多关于HGF治疗肝脏疾病的报道。而在肾脏疾病的临床应用却为数不多，但已有人在这方面做了初步的尝试，并取得很好的疗效。朱少铭等在HGF防治缺血肾损伤患者的观察中，与对照组相比，在加用HGF治疗的患者血BUN、CR变化的峰值比对照组明显降低且提前恢复正常[17]。李延国等对62例急性肾小管坏死病人在常规治疗的基础上，联合应用前列腺E和促肝细胞生长素（pHGF），并与急性肾小管坏死常规治疗对照组比较，结果显示治疗组痊愈50例（80.6％），转为慢性肾衰竭1例（1.61％），死亡11例（17.74％）；对照组痊愈35例（58.33％），转为慢性肾衰竭2例（3.33％），死亡23l例（38.33％）,治疗组疗效明显由于对照组，而死亡率明显低于对照组[29]。卢岚用威佳（肝细胞生长素）联合口服洛汀新治疗无任何肝脏损害的CRF失代偿期患者33例并与口服洛汀新治疗对照组30例作比较。治疗前及治疗后检测血清血清透明质酸（HA）、III型前胶原P-III，Scr。结果HA治疗组治疗前后有显著性差异（P<0.05），治疗后有明显降低，对照组治疗后有明显升高，组间比较有极显著性差异P<001)；P-III治疗组治疗后有极明显降低（P<0.01），组间比较差异有极显著性（P<0.01）；Scr治疗组治疗前后无差异，对照组极明显升高（P<0.01）。结论：威佳有抑制肾间质纤维化的作用[30]。
随着HGF不断的深入研究以及生物技术基因治疗方面不断发展，HGF应用于肾脏疾病的治疗前景将更为广阔。


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