乙型肝炎病毒的变异与临床

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乙型肝炎病毒的变异与临床



张建傲　罗端德



　　乙型肝炎病毒(HBV)在人体内受自然压力、人体免疫力和药物治疗的影响，常出现病毒变异。变异后的病毒株对常规的HBV标志物的检测、抗病毒药物治疗以及乙肝疫苗的预防注射效果均有一定影响。HBV有四个开放阅读框架(ORE)，既S、C、P和X区。其中S区包括S基因和前S基因，C区包括前C基因和C基因。根据目前国内外报道，每个基因均发现了变异株。



HBV变异对检验结果的影响



　　1.S基因的变异：S基因所表达的S蛋白既HBsAg。HBsAg中各亚型的共同决定族是“α”，如果其产生变异，则非变异株所产生的抗HBs就不能中和变异株的病毒，临床上可以出现HBsAg和抗HBs同时出现的情形。即使免疫接种乙肝疫苗并产生抗HBs，仍然可以感染上述变异株的乙肝病毒。而且由于检测试剂仍是非变异株产生的抗HBs，所以，临床上可以出现HBsAg阴性，而HBVDNA阳性的感染者。而前S基因变异，可导致T细胞和B细胞识别位点的丧失，进而影响宿主的免疫功能对HBV的清除。



　　2.前C区变异：目前报道最多的是前C区的变异，最常见的是前C区基因1896位核苷酸发生G变为A，导致病毒不能转录及翻译e蛋白，所以不能表达和分泌HBeAg。临床上可以出现HBeAg阴性或抗HBe阳性，而HBVDNA则为阳性。1896位G变为A也可以在慢性乙肝应用α-干扰素抗病毒治疗后出现HBeAg转换，而HBVDNA仍阳性。究竟是在干扰素抗病毒治疗压力下使HBV发生变异，还是干扰素治疗后非变异株被清除，而使变异株变为优势株被检出?需要进一步观察。



　　3.C基因变异：较常见的C基因变异是1762位的A变为T和1764位的G变为A。由于C基因变异，临床上应用非变异株的试剂，不能检出变异后C基因所表达的蛋白产物，可出现HBeAg阴性或仅HBsAg阳性，抗HBc亦阴性的化验结果。



　　4.X基因变异：X基因存在调控HBV复制的调节序列，包括C基因启动子，X基因的变异将影响这些调节序列的功能。因X基因的变异可以在转录水平影响HBcAg前体的表达，导致HBcAg水平的下降或缺失。5′端T变为C的点突变和825-1832位核苷酸的缺失可以使HBVDNA复制下降，从而使血清中HBV标志物(HBVM)不能检出。除此以外，新近研究成果表明，X基因与肝细胞癌(HCC)有着密不可分的关系。



　　5.P基因变异：P基因主要表达聚合酶，因此P基因的变异，可以影响HBVDNA的合成。故其变异既影响DNA聚合酶的形成，也影响HBsAg的产生。因而临床检查HBVM均为阴性，仅应用PCR才能发现HBVDNA阳性。



　　如上所述，由于HBV所有基因均可以发生变异，而且有时变异株与非变异株可以同时存在，因此判断HBVM的检查结果时，必需结合临床症状、肝功能和HBVDNAR的检查结果进行综合分析，如果临床上高度怀疑HBV感染但HBVM又均为阴性，则应作HBVDNA变异指标的检查。



HBV变异株对病情和治疗的影响



　　一般认为前C区基因1896位由G-A变异后易形成肝炎慢性化和重症肝炎。Omata等对9例重症肝炎患者的血清用PCR作HBVDNA序列分析，结果有7例1896位变异，前C基因变异株对病情的影响，各地报道亦不相同，在北欧及希腊重症肝炎可以由HBcAg阴性1896变异株引起，也可以由HBcAg阳性和阴性株混合感染引起。在日本，重症肝炎主要由变异株引起。关于前C区基因其他位点变异株对病情的影响，日本学者发现1898位点的突变在重症肝炎和自限性乙型肝炎中均可发现。认为该突变与重症肝炎的发生有密切关系。



　　至于HBV变异株对干扰素等抗病毒药物治疗应答的影响，有不同报道。多数认为HBV前C基因变异株对干扰素等抗病毒药物治疗的反应较非变异株差，治疗时需要加大剂量，但亦有相反的报道，认为变异株与非变异株都对治疗有反应，但后者强于前者，并发现HBeAg阳性者与抗HBe阳性者的应答率分别为44.4%和25%，且两者停药后的复发率分别为25%和100%。故认为抗HBe阳性变异株多能逃脱免疫的清除，当干扰素治疗结束后，可逐渐形成优势株而导致复发。也有研究表明，变异株对干扰素治疗的应答并非仅取决于是否有HBV前C基因的变异株存在，而是与其数量有关。它随着病情的延续逐渐积累，由HBeAg阳性转变为抗HBe阳性最终成为优势株，正因为如此，强调慢性乙肝患者应早期使用干扰素抗病毒治疗，以防止复发，防止向肝硬化及肝癌演变。



《临床内科杂志》2000　Vol.17　No.4　P.255