文章来源:中华肝脏病杂志2006年11月 作者:谢青 桂红莲 慢性乙型肝炎(CHB)患者每年约有2．1％一6．0％进展为肝硬化。年龄、病毒复制程度、乙型肝炎病毒(HBV)基因型、合并丙型肝炎病毒(HCV)感染等都影响HBV感染后进展至肝硬化的速率。而进展至肝硬化后HBV仍可持续存在，血清乙型肝炎e抗原(HBeAg)或HBV DNA阳性，这些患者还处在进展至肝硬化失代偿和肝癌(HCC)的危险中，只有抗病毒治疗，即清除或持续抑制HBV，才能减少这些并发症的发生，延长生存率，提高生活质量。 1．HBV相关肝硬化的自然病程：持续HBV复制活跃和肝脏炎症坏死是CHB进展至肝硬化的主要决定因素。尽管病毒复制和炎症坏死程度在肝硬化期可有所减弱，但至少1／3到1／2的HBV相关肝硬化患者仍存在着HBV复制活跃。肝硬化进展期HBV和宿主之间相互作用仍持续着，肝炎发作每年发生约为10％-20％，而且肝硬化早期比进展期更为频繁。另外，HBeAg阳性患者肝炎发作的危险性比HBeAg阴性患者高2倍。尽管肝炎发作大多呈自限性且尚有一部分患者可获得HBeAg清除，但其中10％～15％患者可并发肝脏失代偿。 代偿期HBV相关肝硬化患者每年约3％一5％发生黄疸、腹水、肝性脑病或食管曲张静脉破裂出血。HBeAg或HBVDNA血清阳性患者发生肝脏失代偿危险性较HBeAg和HBVDNA阴性患者高4倍。年龄大、男性、HBV复制活跃、病毒基因型和处于肝硬化阶段都是HCC发生的相关危险因素。每年代偿期肝硬化患者发生HCC的比例在亚洲为3％～8％，欧洲仅1．5％～2％。 2． HBV相关肝硬化的抗病毒治疗：抗病毒治疗已成为HBV相关肝硬化患者治疗的一部分。抗病毒治疗对有HBV复制的肝硬化同样可取得较好疗效。 HBV相关肝硬化患者抗病毒治疗的目标：肝硬化前期，是阻止疾病进展至肝硬化，代偿期肝硬化，是阻止肝脏失代偿和HCC发生，甚至逆转肝硬化，失代偿期肝硬化，是改善肝功能，延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，不能改变终末期肝硬化的最终结局：需要肝移植者，是减少移植后HBV复发的危险性。因此对于HBV感染相关的肝硬化，无论是处于代偿期还是失代偿期，抗病毒治疗的关键是获得持续病毒抑制，减轻肝脏坏死炎症。 目前用于抗病毒治疗的药物可分为两大类：一类是干扰素，包括干扰素α(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素α—2a；另一类是核苷类似物，包括拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。(1)干扰素：干扰素兼抗病毒和免疫调节作用。代偿期肝硬化患者IFN α治疗时不良反应与非肝硬化者相类似，干扰素治疗可使一定比例的CHB患者获得持续抑制病毒复制甚至病毒清除(HBsAg阴性)。因此有学者认为若无禁忌证且排除肝炎急性发作，IFNα可作为HBV DNA阳性的肝硬化良好代偿期患者的一线抗病毒药物。有两项研究显示：同样干扰素治疗1年，肝硬化患者的HBeAg清除率要显著高于非肝硬化患者，分别为59％与24％(P=0．01)和50％与29％(P=0．03)。但有学者认为代偿期患者干扰素治疗应十分慎重，如有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。聚乙二醇化干扰素α—2a用于CHB获得持续病毒应答率优于常规干扰素，其中肝硬化患者占10％—30％，未发现与肝脏失代偿相关，但长期有效性仍需长期随访研究来验证。由于即使低剂量的IFNα也可导致一部分患者肝炎发作或严重细菌感染等一系列不良反应的发生，出于选择治疗的安全性考虑，IFN α绝对禁用于HBV相关肝硬化失代偿患者。(2)核苷类似物：核苷类似物可以强有力地抑制HBV复制，从而获得病毒学、生物化学和组－织学改善甚至逆转肝纤维化。肝硬化代偿期患者持续口服拉米夫定能减少肝脏失代偿和HCC发生的危险性。一项针对651例HBV相关代偿期肝硬化或显著纤维化(Ishak评分≥4)患者的随机对照研究中，以2：l比例随机接受拉米夫定或安慰剂治疗，平均32．4个月的治疗随访发现，安慰剂组患者的肝硬化失代偿和HCC发生率显著高于拉米夫定组，分别为10．2％与3．9％(P=0．02)和7．4％与3．9％(P=0．047)。随着拉米夫定用药时间的延长，患者发生病毒耐药变异的比例增高，发生病毒变异引起病毒反弹者发生HCC和病情加重的比例显著高于那些持续病毒学应答者。由于阿德福韦酯和恩替卡韦耐药发生率低，阿德福韦用于HBeAg阴性的患者随访5年为28．6％，恩替卡韦用于初治患者随访2年为0，用于耐拉米大定患者随访2年为10％左右，因而更适宜于长期口服。此外代偿期肝硬化患者肝炎发作时易发生肝脏失代偿或肝衰竭，核苷类似物也是此类患者的一线抗病毒治疗药物，以快速抑制HBV复制，治疗或阻止肝脏失代偿。 对于病毒复制活跃和炎症活动的肝硬化失代偿期患者，在知情同意的基础上，可选择核苷类似物治疗，但不可随意停药。尽管抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局，但能通过抑制病毒复制，显著改善这些患者的肝功能，以延缓或减少肝移植的需求。Yao等分析23例HBV相关肝硬化严重失代偿期即Child评分≥10的患者拉米夫定治疗的结果，同23例未抗病毒治疗对照组相比，治疗组的临床学应答(即Child评分下降≥3)率显著高于对照组(60．9％与0，P<0．01)，治疗组肝移植比例或时机较对照组也显著减少或延缓(P=0．04)。 在选择核苷类似物种类时应该全面仔细地权衡三个药物的起效速度、抑制HBV DNA的强度、费用、耐药发生率以及潜在不良反应如肾毒性。若考虑到拉米夫定的快速起效作用及用药经验丰富，应该选择拉米夫定尽早用于肝硬化失代偿期。若考虑到耐药的危险性，阿德福韦酯或恩替卡韦更适宜于用作终末期肝病的一线抗病毒药物。恩替卡韦目前尚没有完整的HBV相关肝硬化的临床研究数据，但基于同属核苷类似物，根据美国2006年慢性乙型肝炎更新指南，仍可推荐使用，且目前临床上也已将恩替卡韦用于HBV相关肝硬化(包括代偿和失代偿)，但尚需要进一步证实。由于这类患者需要长期抗病毒治疗，应严密监测耐药相关的病情恶化，一旦发生耐药变异，应及时采取措施。
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发表于 2007-1-19 13:05
