Mrp2对致癌物和抗癌药物的转运功能

rossetti

Mrp2对致癌物和抗癌药物的转运功能 Carcinogen and anti-cancer drug transport by Mrp2 in vivo: studies　using Mrp2 (Abcc2) knockout mice

一般认为，ABC转运体蛋白MRP2（ABCC2）可以形成各种药物、外来毒物及内生复合物的天然屏障和排泄系统。为详细掌握Mrp2的药理、生理学功能，研究人员培育了Mrp2基因敲除小鼠，可正常发育繁殖，由于其单葡萄糖醛酸胆红素（结合胆红素成分之一）排泄胆汁的能力较弱，该体系的小鼠能够耐受轻度的高胆红素血症。研究发现，该小鼠的胆汁酸盐谷胱苷肽的排泄能力下降了80倍，胆汁量也减少了63％，肝内Mrp3（Abcc3）以及肾内Mrp4（Abcc4）都比正常小鼠增加了约2倍。给予小鼠口服食物致癌物后，Mrp2-/-小鼠血浆PhIP（2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4,5-b]嘧啶衍生物）和IQ（2-氨基-3-甲基咪唑[4,5-f]喹啉衍生物）浓度分别为野生型小鼠的1.9倍和1.7倍，这证明Mrp2可以抑制机体对这两种物质的摄入。高剂量（50mg/kg）静脉给予甲氨蝶呤，Mrp2-/-小鼠血浆AUC浓度是野生型的1.8倍（1345 ± 207 min•μg/ml vs. 734± 81 min•μg/ml），而低剂量（1mg/kg）时，两者没有显著性差异。接下来，研究人员又培育了Mdr1a/b/Mrp2基因敲除小鼠。静脉给予阿霉素（5mg/kg）后，基因敲除小鼠的药物胆汁排泄量下降了54倍（0.32 ± 0.13nmol/gr liver vs. 17.30 ± 6.59 nmol/gr liver ），这意味着Mdr1a/b和Mrp2对于阿霉素的排泄具有重要作用。总的来说，实验表明：Mrp2-/-基因敲除小鼠为研究Mrp2对药物毒物的作用提供了有利工具，尤其是联合其他ABC转运体敲除的小鼠品系。 J Pharmacol Exp Ther. 2006; 318:319-327.

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