四、正确认识病毒变异和停药后病毒及ALT等的反跳，配合医生巧用药物
㈠介绍几种有关乙型肝炎病毒耐要与临床治疗的名词
1．基因型耐药：是指一般在抗病毒治疗过程中，在抗病毒药物的免疫压力下，HBV基因组中的某些位点发生变异，而这种变异，我们可以通过多种实验室检测方法检测出来，以提示临床判断HBV野毒株（也就是原始的致病毒株）的基因组是否已经发生了变异，提示可能会进一步发生临床耐药。例如：长期应用拉米夫定后所发生的YMDD变异就是在拉米夫定影响HBV-DNA基因复制过程中所需要DNA多聚酶的活性位点-YMDD部位（酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸）发生了变异，从而变成了YVDD（酪氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸）或YIDD（酪氨酸、异亮氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸）等。
2．交叉耐药：一种药物选择出的变异株，对其它抗病毒药物同样也耐药（体外
和体内），称为交叉耐药。例如，有学者研究：拉米夫定的L180M或M204V耐药变异将导致对恩替卡韦、替比夫定、恩曲卡宾和克拉夫定表现为敏感性下降；而对于阿德福韦则仍然保持活性。交叉耐药的存在对我们如何选择抗病毒药物会有帮助。
3．病毒学反跳：发生基因型耐药后，血清HBV-DNA水平从检测水平以下反跳升高，并达到1.0log以上（可在105copy/ml以上），称为病毒学反弹。
4．临床反跳：病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化称为临床反跳，或者称为出现了临床耐药。
临床上，检测出基因型耐药，并不一定会发生病毒学反跳，更不一定发生临床耐药，因为这是一个野毒株与变异株动态平衡的过程，何时换药或者联合用药要遵循医嘱。
㈡发生病毒变异并不可怕
在临床治疗过程中，发现有极少部分患者对于核苷类似物怀有偏见，很惧怕使用核苷类似物，几乎是谈虎色变。害怕的原因主要是对于病毒的变异没有正确的认识。
我们知道，核苷类似物抗病毒的作用部位均是HBV-DNA的聚合酶区，其通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，通俗地讲可以比喻为核苷类似物的药物对乙型肝炎病毒复制过程中所需要的酶-DNA聚合酶偷梁换柱了，则乙型肝炎病毒的复制将被抑制。由于核苷类似物的作用位点均于聚合酶中的逆转录酶区，故所有耐药基因突变位点也都位于逆转录酶区。
微生物界的变异现象比比皆是，这是微生物为逃避外界各种压力而采用的一种自身保护措施，只有如此，微生物才得以生存下来。就如目前很多细菌对于青霉素已经产生耐药一样，核苷类似物在应用逐多的情况下，都会产生某种程度的耐药。当然，由于各种核苷类似物化学结构的不同，耐药发生的几率有很大差别，我们在前已有叙述。所以，发生变异是必然的，不发生变异才是奇怪的，我们不必大惊小怪，谈虎色变！而是应该了解变异规律，预测变异发生的可能性，有技巧地驾御变异的发生。对于HBeAg阳性患者，让变异还没有发生之前即使患者发生E抗原的血清转换；对于治疗更艰难的、疗程可能要延长的，预计可能会发生变异的患者，例如，母婴（父系）传播、幼年感染者，一开始治疗就选用变异率较低的药物，如阿德福维或恩替卡韦等。而对于预计在一年半内完全可以达到血清转换的患者，选用拉米夫定则不必惧怕变异的发生了。由于HBeAg阴性患者，需要更长时间的用药，如果选用核苷类似物中的一种，例如拉米夫定，每年均要监测是否有耐药发生，即使发生了耐药，也不必大惊小怪，加用贺维力或者直接换为博路定（1.0mg，每日）即可！
㈢对停药反跳的正确认识
关于停药后反跳有两种情况，最常见的一种是治疗尚未达到治疗终点的标准盲目停药，对于病情比较轻微的慢性肝炎患者，病毒学的反跳和ALT的升高，并无大妨，而且我们很可能迎来了抗病毒治疗更好的时机，可以开始正规的第二次的抗病毒治疗。这里要提醒注意的是：无论你应用任何一种核苷类似物或者是干扰素进行治疗，发生完全应答（E抗原血清转换、ALT正常、HBV-DNA阴转）后，
能较长时间地继续用药，可能会获得更巩固的疗效！但是如果你是一个病情较重的慢性肝炎或者已经是肝炎肝硬化代偿期或已经失代偿期的患者，不正规的停药有可能造成肝功能的衰竭状态，其中较严重的可能还会有生命的危险！因此，我们一定要遵循医嘱，把握好抗病毒停药时机！另一种情况是，即使治疗已经达到了治疗终点（这里主要指HBeAg阳性乙型肝炎）停药后的反跳，我们也不必惊慌，因为正如前述，抗乙型肝炎病毒是一个很艰巨的、长时间的过程，我们可以再番上阵，追杀敌人！要知道，这是逆水行舟，不进则退，只要敌人还在，我们就没有息鼓的理由！勇敢地前进吧！
五、抗病毒治疗中的误区，你可不要掉入其中啊！
以下是抗病毒治疗中常出现的错误，提醒大家注意！
㈠情况不明状态下抗病毒：不检查HBV-DNA即使用拉米夫定等核苷类似物。虽然凡是HBeAg阳性者，绝大多数都会HBV-DNA呈阳性，但是要达到抗病毒治疗的最终目标-发生E抗原的血清转换，需要较长时间，最易达到的目标是使HBV-DNA定量下降或者达到可检测水平以下。而不进行HBV-DNA检查，长期用药达不到可以观察到的目标，患者可能会失去继续治疗的信心。
㈡抗病毒时机不恰当：慢性乙型肝炎病情活动时，等ALT降至正常时，再行抗病毒治疗是不恰当的。因为抗病毒治疗的效果和治疗前患者ALT的水平呈正相关。在我国“慢性乙型肝炎防治指南”中，对于抗病毒的适应症：选用核苷类似物时，并没有限制ALT水平高低；而对应用α-干扰素抗病毒治疗的适应证也是ALT≤正常值10倍以下。
㈢制剂选择不确切：确诊为母婴传播所致者，单独使用干扰素，因为，30余年的国内外研究，早已证实了此点。
㈣停药时机不恰当：①慢性乙型肝炎使用拉米夫定血清E抗原转阴尚未出现E抗体即停药；②对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA阴转后立即停药；
③慢性乙型肝炎使用拉米夫定，检测出发生YMDD变异后不分情况，不分时机一律停用拉米夫定。
㈤慢性HBV携带者使用核苷类似物进行抗病毒治疗（经组织学证实有抗病毒指标者除外）。
㈥联合用药不贴切：肝组织病变较重的慢性乙型肝炎在病情明显波动时，同时应用干扰素及核苷类似物。
㈦单独应用核苷类似物等待E血清转换，要知道，不配合其它治疗是很难达到治疗终点的。
六．教你自己思考！如何选择抗病毒药物！
㈠不同类型的慢性肝炎对抗病毒药物的选择
每个慢性乙型肝炎患者感染来源、病毒量、免疫应答状态、既往治疗经验、肝脏储备功能、工作性质、主观意愿、经济承受能力等均不尽相同，抗病毒治疗必须遵循个体化的原则，结合防治指南及个人体会有以下几点可供参考：
1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎：HBeAg阳性患者发生血清转换的主要预测指标是较高的ALT、较低的HBV-DNA定量以及是否为母婴传播或幼年感染所致。因此，应结合三方面因素，尤其是ALT高低进行药物选择，而且，在停药时，需要ALT水平降到正常值以下越低，则以后复发的几率可能越小。即根据ALT高低：①ALT≥3倍以上者，初始治疗：非母婴传播感染者，α-干扰素或拉米夫定等核苷类似物均可选择。母婴传播感染者—宜首选核苷类似物，主要是阿德福韦、恩替卡韦（经济条件差者也可选用拉米夫定），先使HBV-DNA下降到较低水平后再加用α-干扰素；②ALT≥2倍≤3倍者，初始治疗：非母婴传播感染者—首选干扰素治疗。母婴传播感染者—首选核苷类似物治疗治疗（最好选用阿德福韦、恩替卡韦），待HBV-DNA阴转后，可加用干扰素或免疫增强剂；③ALT≥1倍≤2倍者，初始治疗：不宜选择拉米夫定、阿德福韦，可以选择恩替卡韦试用；可以应用免疫增强剂，诱使ALT升高，再行抗病毒治疗。待HBV-DNA基本阴转后，再考虑加用干扰素等治疗。
2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎：①首选核苷类似物，尤其是对于病程较长，肝脏储备能力差者；②干扰素也可以应用，尤其对于没有发生肝硬化倾向、病程较短、后天感染、没有发生病毒变异、HBV-DNA定量不高，有可能是在自身血清转换过程中的患者，更适用。
3．代偿期肝硬化者的抗病毒治疗：不论ALT升高与否，只要HBV-DNA≥104，甚至是确切的≥103，均建议依次选用拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦，后者尚无循证医学资料证实疗效，理论推测效果应该更好，更安全。如为HBeAg+者，选用干扰素应从小剂量开始，逐渐增加。美国消化学会2006年制定的慢性乙型肝炎治疗规范指出：只要患者HBV-DNA≥104，即使ALT在正常范围（男性≤30IU/L，女性≤19 IU/L），也应进行抗病毒治疗，与我们的观点不谋而合。
4．失代偿期肝硬化：抗病毒指标更应放宽，只要证实存在即可执行。可在知情同意的基础上选择拉米夫定、阿德福韦（或二者联合应用）、恩替卡韦（尚无适应症资料）治疗，应用后不得随意停药。有关于阿德福韦酯对失代偿肝硬化患者治疗后肾功能损害发生率较高的报道，应进一步证实。5．肝移植者：可选用拉米夫定或恩替卡韦（尚无适应症资料）
6．因各种原因应用化疗、免疫抑制剂的HBsAg阳性者，即使HBV-DNA阴性，ALT正常，在接受治疗前，也应使用拉米夫定抗病毒。
㈡发生YMDD耐药株后抗病毒药物的选择：发生YMDD耐药株后抗病毒药物的选择：①应慎重思考检测出YMDD变异株后加药或换药的时机：如果肝脏储备功能较好的慢性肝炎患者，可以等待到发生临床反跳后，也就是有ALT升高时再考虑加用或换用药物，以增强患者的免疫应答，对于HBeAg阳性患者，有可能促进HBeAg的血清转换；而对于肝脏储备功能较查的患者，例如，肝炎肝硬化患者，只要检测出YMDD等变异株的存在，就应及时更换或加用药物，以免出现肝功能失代偿情况。②应在属于不同类型的药物中选择，以避免交叉耐药的发生。可依次选用阿德福韦、恩替卡韦或干扰素治疗。发生YMDD变异株以后，如果选用阿德福韦治疗治疗，最好不要停用拉米夫定，因为。有研究表明：两种药物的联合治疗有助于减少耐药的发生和取得更好的临床疗效。
㈢关于抗病毒一线用药的观点
美国消化学协会2006年制定的慢性乙型肝炎治疗规范中，除了肝炎肝硬化一线用药还保留选择拉米夫定外，其余情况均将拉米夫定排除在一线用药以外。我国的国情与美国不同，在临床实践中，对于肝脏储备功能较好的，经济状况又不甚富裕的慢性肝炎患者，尤其是HBeAg阳性者，完全可以选择其仍作为一线用药，但一定要注意合理用药。
慢性乙型肝炎患者是一个庞大的群体，关于乙型肝炎治疗的广告，铺天盖地，广大的患者朋友们，奉劝您千万不要轻信广告的虚假宣传！还是到正规的传染病专科医院或者是综合医院传染科来解除您的烦恼吧！你看！夕阳透过南窗，窗外一片春光，鲜花为你盛开，百鸟为你歌唱，全世界都在为你祝福，祝你早日恢复健康！
2007年1月3日星期三上午10时拟提纲
2007年1月6日星期六上午11时17分初稿毕！
2007年1月7日星期日上午11时16分修改毕！
2007年1月22日星期一22时13分再修改毕！ | 
发表于 2007-3-4 01:38
