[原创]慢性乙型肝炎抗病毒治疗至关重要，你了解吗？(2)

佑安郭雁宾

作为一个慢性HBV携带者或者是慢性乙型肝炎患者，要了解这个经循证医学和大量临床实践证实的真理，要主动把握自己的命运，积极配合医生在恰当的时机，选用适合自己的药物，合理地进行抗病毒治疗。
二、抗病毒治疗道路崎岖，路漫漫，你要充满信心，跟医生共同攀高！
㈠慢性乙型肝炎是难治性疾病，但不等于是绝对不能治愈性疾病
为什麽说慢性乙型肝炎是难治性疾病呢？这是因为第一：从病毒因素讲，乙型肝炎病毒基因-DNA以及其复制过程中产物，在患者体内由于长时间的免疫耐受而积累的量非常之大，难以一时彻底清除；第二：我国约40%的慢性乙型肝炎患者感染的来源是母婴传播，其存在的免疫耐受状态是较难打破的；而乙型肝炎肝脏受损伤的机制又是与免疫密切相关，而人体的免疫系统相当复杂，难以驾御。第三，乙型肝炎病毒分为A、B、C、D、E、F、G、H八个基因型，我国患者多属于B型和C型，两型对于抗病毒药物两大类之一的干扰素类制品，效果较其它型别的乙型肝炎病毒差；第四，目前，我们还没有疗效十分理想的抗病毒药物，可以将乙型肝炎病毒复制的基因模版CCC-DNA从体内彻底清除。虽然目前有资料证明，贺维力等抗病毒药物可以使患者肝细胞内的CCCDNA含量下降，但CCCDNA的半衰期很长，大约为30至50天，经数学模型推导，需经过14.5年的漫长时间才能将CCCDNA耗竭。而如此漫长时间的治疗在临床实践中，一般难以实现。最后一点特别要强调的就是病毒的最终清除需机体自身免疫功能的调动。这也就是说，我们不能忽视免疫在清除病毒中的作用。
大量母婴传播患者的追踪观察表明：慢性HBV携带者，以至于发展为慢性肝炎者，有较少一部分人，虽然从未经过治疗，也可以经过漫长的时间，自发发生HBsAg的血清转换，达到临床治愈。慢性乙型肝炎和糖尿病、高血压等不属于一类疾病，会有一些患者经过合理的治疗与自身免疫功能的调动，战胜病毒，经过很长一段时间，将病毒彻底清除，发生HBsAg阴转，抗HBs出现。目前国内尚缺乏有循证医学证据的流行病学资料证实，相信经过即将开展的十一五攻关课题会使这个观点得到证明！
㈡抗病毒治疗需要持之以恒-关于长期抗病毒治疗的概念
太多的研究和临床经验证明，无论是HBeAg阳性或者阴性的慢性乙型肝炎，干扰素使用6个月到1年或者任何一个核苷类似物使用1年停药，对于绝大多数患者，均不能达到E抗原的血清转换或者HBsAg消失的治疗最终目标。因而，人们提出了长期治疗，甚至终身治疗的概念。而何谓长期治疗，多久才可以称为长期治疗呢？对于此目前还没有统一的确切的定义。我们只是说：只坚持一年的治疗是不够的，至少要在1年以上。而有些患者可能确实需要终身治疗，主要应该是失代偿期（包括某些代偿期）肝硬化者，尤其是HBeAg阴性者，应用核苷类似物抗病毒治疗者。此类患者已经发展为终末期肝病，内科保守治疗会有一定的效果，但是最适宜的选择可能已经是肝脏活体移植手术了。既然长期治疗的时限目前没有确定，那麽在在临床上就需要根据每个不同的患者进行个案考虑，笔者认为，对于HBeAg阳性者，至少要经过两年半至三年的时间，才可能达到发生E系统血清转换已经维持一年（一般在治疗一年半后发生血清转换），复发机会较小的目的。在确定长期抗病毒治疗的界限时需要参考的因素有：①成人感染还是母婴传播、幼年感染；②是否为高危人群；③HBeAg情况；④肝功能储备能力；⑤对治疗的反应等。对于确定是母婴（父系）传播或幼年感染所致、高危人群、HBeAg阴性、肝脏储备能力较差、对治疗反应不敏感者更应考虑较长时间的治疗。
㈢那些患者需要抗病毒治疗，怎样的时期又是抗病毒治疗的最好时机呢？
关于抗病毒治疗的适应证，慢性乙型肝炎防治指南做了如下规定：即①HBV-DNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml）；②ALT≥2×ULN（即2倍正常值）；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knode HAI(肝活检组织学肝脏活动指数)≥4，或≥G2炎症坏死。最近召开的2006年美国消化疾病学会制定的慢性乙型肝炎治疗规范认为：对于肝炎肝硬化代偿期者，不论ALT升高与否，只要HBV-DNA≥104，甚至是确切的≥103；对于失代偿期肝硬化者，抗病毒指标更应放宽，只要证实病毒存在，均建议进行抗病毒治疗！
雄关漫道真如铁，而今迈步从头越！苍山如海，残阳如血！广大的患者朋友们！你做好了抗病毒治疗的思想准备了吗？
三、医生手中抗乙型肝炎病毒的两类精良武器，各有千秋
目前，在世界上公认的有确切的抗乙型肝炎病毒治疗疗效的药物只有α-干扰素和核苷类似物两大类。这两类药就是我们医生协助患者和乙型肝炎做斗争的两类精良武器，其余别无选择！两类抗病毒药物各有优缺点。
最早上市的干扰素经过三十余年的研究与发展，已经从短效的，需要隔日肌肉注射发展为长效的，每周只需注射一次的长效制剂。干扰素制剂的优点是其抗病毒的作用机制是多途径的，例如，可以产生抗病毒蛋白，以降解病毒的信息RNA；阻止病毒进入细胞；与核苷类似物一样抑制逆转录酶的活性等，更为突出的是干扰素还有免疫调节作用；对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗后，E抗原的血清转换率较核苷类似物高（据聚乙二醇干扰素α-2a（40KD）180ug，每周一次，共46例，与普通干扰素（罗扰素）450MIU，每周三次，治疗24周，共51例，随访12周的Ⅱ期临床试验，在随访末结果：前者的HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率、HBV-DNA阴转率及ALT复常率分别为：35%、33%、39%、35%；而后者分别为25%、25%、25%和26%。前者比后者约提高10%。）；不会发生病毒变异；有确切的治疗疗程；达到治疗目标停药后，发生复发的几率小；极少部分患者可以见到抗-HBs的产生等。但其适应症较窄，毒副作用较大，有些患者难以耐受；需要皮下或肌肉注射较为烦琐；对于HBV-DNA下降较慢；对ALT恢复正常也较慢为其不足。
而20世纪90年代以来，核苷类似物抗病毒药物迅猛发展。最早上市的具有明显抗病毒作用的核苷类似物拉米夫定属于L-核苷酸类，即将在中国上市的替比夫定同属于此类；而后上市的阿德福韦酯（商品名-贺维力）属于无环核苷酸盐类；而属于脱氧鸟苷类似物的，以环戊烷取代脱氨核糖之恩替卡韦（商品名-博路定）于2005年11月在国内上市。目前国内主要使用的以上三种核苷类似物抗病毒药物均进行了Ⅲ期、双盲、随机、对照的临床试验，对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎研究的例数高达1870例；对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎研究的例数也达1628例。因此得出的结论是非常科学的。
此三种药物相比，拉米夫定上市最早；抗病毒作用很强，发生作用早；适用的人群最广泛；安全有效；价格便宜；是目前唯一有循证医学证据证实其对于肝硬化患者可以延缓其疾病进展，减低肝细胞癌发生的核苷类药物。而且此药物上市八年以来，广大临床医生积累了非常宝贵的临床经验。但其使用过程中，病毒的变异率逐年较快增高是其最大的不足。价格适中；已有5年的研究资料；长期应用后，病毒的变异率较低，与拉米夫定不存在交叉耐药是其突出优点。贺维力相对的抗病毒作用发生缓慢；价格适中；已有5年的研究资料证明了它的有效性与安全性。其406号研究结果表明：经贺维力治疗后，达到血清E抗原血清转换的患者（45例），经3年随访，仍有91%患者（42例）获得持久疗效（即仍维持E抗原的血清转换）。其长期应用后，病毒的变异率也较低，与拉米夫定不存在交叉耐药是其突出优点。博路定的抗病毒作用最强，能把病毒载量压到最低水平；发生作用也很早；而且目前的研究资料证实，应用三年时，安全性同拉米夫定，但其发生病毒变异的几率最低。对于ALT处于正常值2倍以下，1.5倍以上之患者也可以应用。但此药物研究与观察的时间较其它核苷类似物为短，且价格相对较贵。
无论那一种核苷类似物的优点均是对HBV-DNA抑制率高，使ALT恢复正常速度快，适应症宽、毒副作用小，服用方便。但共同的缺点是发生E抗原血清转化几率较低，长期用药可能发生变异，停药后容易发生反跳，对于肝脏储备能力差的患者，突然不正规停药有可能造成肝功能失代偿。      

三抗阳

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