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索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床研究结果 [复制链接]

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发表于 2007-3-2 04:11

索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床研究结果


     临床前研究表明,Raf/MAPK-ERK激酶(MEK)和细胞外信号调节激酶(ERK)通路在HCC发病过程中有一定作用。此外,HCC细胞系内过度表达的活化MEK1可通过阻止细胞凋亡而促进肿瘤的生长和存活。HCV核心蛋白也可导致肝细胞内Raf-1的基础活性增高,从而增加细胞恶性转化的危险。HCC是一种富血管性肿瘤,血管内皮生长因子(VEGF)可促进HCC的发展和转移。因此,阻断通过Raf-1的信号传导及VEGF的作用可能会对HCC起到治疗效果。

     索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂,一方面通过靶向作用于Raf/MEK/ERK信号传导通路中的Raf激酶阻断肿瘤细胞增殖,另一方面靶向作用于VEGF R-2/3和血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应。

     一项索拉非尼Ⅰ期临床试验结果显示,在转移性HCC患者中观察到1例确定的部分缓解(PR)患者。为进一步评价索拉非尼用于治疗晚期HCC的疗效、毒性反应和药代动力学特征,美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心Abou-Alfa等人进行了1项以晚期HCC患者为受试对象的国际多中心、非对照Ⅱ期临床试验。[J Clin Oncol 2006, 24(26): 4293]

    

    索拉非尼治疗晚期HCC进入Ⅱ期临床试验阶段

     从2002年8月至2003年6月,本研究在比利时、法国、意大利、以色列和美国共纳入了147例患者,所有结果都来自于其中接受治疗的137例患者。65例患者伴有乙型或丙型肝炎。被纳入者均为具有可测量病灶、经组织学确诊且不能手术治疗的HCC患者,既往均未接受过抗HCC系统治疗。被纳入患者预期生存期至少为12周,甲胎蛋白(AFP)水平升高,且血液系统及肝肾功能适合接受治疗。

     参试患者均口服索拉非尼(400 mg,bid)治疗,若出现药物相关的毒性反应,则允许减量至200 mg,bid或200 mg,Qd。所有参试者的治疗均持续至疾病进展(PD)或出现不能接受的药物相关毒性反应。对参试患者的中位研究持续时间为3.4个月(0~17.4个月),中位治疗周期数为4个(1~19个),72%(92/128例)的患者接受了≤6个治疗周期。分别有79例、27例和11例患者因疾病进展、不良反应或死亡而停止治疗。

     依据改良的WHO评定标准, 由研究者在基线期和每8周(2个治疗周期)时进行二维肿瘤测量。疾病稳定(SD)的持续时间需≥16周,应答反应则至少在4周后进行确定,并将该肿瘤应答情况进行以下分级:完全缓解(CR)、PR、轻微缓解(MR,与基线值相比肿瘤缩小程度≥25%但<50%)。研究者还评价了患者对药物的应答持续时间、肿瘤无进展时间(TTP)、SD持续时间和总体生存时间(OS)。研究过程中还请放射科医师对肿瘤坏死的情况进行独立评价,并采用半自动计算机技术对部分患者的肿瘤坏死情况进行量化测定。此外,还对患者多种肿瘤生物标志物的水平进行了测定。

    

    服用索拉非尼的晚期HCC患者OS长于既往化疗方案

     对应答结果进行独立评价的结果如表1所示,其中3例被证实达到PR患者的应答持续时间在12.0~14.5个月之间。研究者评价的应答情况如下:8例(5.8%)达到PR,6例(4.4%)达到MR,50例(36.5%)的疾病稳定时间≥16周。

     据研究者评估,参试患者的中位TTP为4.2个月(图1),而独立评估得出的中位TTP则为5.5个月(图2),中位总体生存期(OS)为9.2个月(图3)。

     讨论:在这项Ⅱ期临床研究中,参试患者对索拉非尼显示出良好的耐受性,该药对晚期HCC也显示出良好的抗肿瘤活性。现已证明索拉非尼组患者的中位OS为9.2个月,其中有34%的患者疾病稳定期≥16周,8%的患者达到PR或MR。这些数据均优于联合化疗方案[顺铂+干扰素+5-氟尿嘧啶(PIAF)或多柔比星+顺铂]治疗HCC的研究结果(研究报告的PIAF和多柔比星+顺铂方案取得的中位OS分别为8.9个月和7.3个月)。

     综合上述研究结果和临床前研究结果可知,可将索拉非尼与其他药物联用治疗HCC。索拉非尼与多柔比星联合用药治疗晚期HCC的疗效已在一项Ⅰ期临床研究中得到证实:1例患者达到PR,1例患者获得尚未证实的PR,61%的患者获得SD。

    

    索拉非尼可促进肝癌细胞坏死

     治疗过程中,尽管许多患者的扫描图像显示肿瘤持续生长,但很多肿瘤中心已出现坏死。对11例患者进行了更为严格的肿瘤坏死评价(图4)后可知,索拉非尼治疗前后,肿瘤坏死部分占肿瘤总体积的平均比率从9.8%(0.4%~33.5%)增至27%(0.7%~75%),肿瘤平均直径从6.4 cm(2.5~14.2 cm)增至7.2 cm(1.7 ~16.0 cm),平均叉积从28.9 cm2(5.3~91.3 cm2)增至36.9 cm2(2.1~162.5 cm2)。

     讨论:尽管在本研究的治疗过程中,参试者的肿瘤体积有所增加,但却有很多肿瘤组织出现了坏死。常规应答评价体系中并无肿瘤坏死的相关描述,于是,如何能对索拉非尼的疗效进行最恰当的定量评价成为一个问题,这也将是一个值得进一步研究的有意义的临床终点。

    

    中度以下肝功能不全者对索拉非尼耐受性良好

     研究中患者最常见的药物相关性不良事件为皮肤反应、全身不适(如乏力)和胃肠道方面的反应。Ⅲ/Ⅳ度毒性反应包括乏力(9.5%)、腹泻(8.0%)和手足皮肤反应(5.1%)。参试患者60天内的死亡率为10%(14例),其中13例的死亡原因与疾病进展有关。另一例患者死于继发颅内出血,但尚不清楚是否与服用索拉非尼有关。

     讨论:研究中观察到的剂量限制性毒性反应相对较少,索拉非尼用药期间的常见Ⅲ/Ⅳ度不良事件包括:乏力、腹泻和手足皮肤反应。重要的是,轻度或中度肝功能不全的患者接受索拉非尼治疗时,需要进行剂量调整的可能性很小。

    

    肿瘤细胞pERK水平高者对索拉非尼治疗应答好

     研究者共对33例患者进行了活检,并针对肿瘤细胞中的磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)进行了染色和比较分析。在大多数肿瘤标本中,肿瘤细胞核内的pERK染色通常最强,在不同区域间可观察到染色强度的差异。这些治疗前标本的染色结果显示,与染色强度较低(0~1+,n=15)的患者相比,治疗前肿瘤细胞pERK染色强度较高(2+ ~ 4+,n=18)的患者TTP显著较长(P=0.00034)。研究还显示,根据KIAA0102、EIF2C1等18个基因表达情况可显著区分“无进展者”与“进展者”,评估准确度为100%。

     讨论:多种生物标志物对HCC预后有预测性意义。因为Raf/MEK/ERK通路在HCC发生过程中有一定作用,索拉非尼对该通路的靶向作用使pERK成为一个有潜在价值的生物标志物。总之,pERK水平较高的肿瘤对索拉非尼的敏感性或应答更好。

    (参考文献从略)(心越 译)

    

    表 1 独立评估结果显示的最好应答情况(n=137)

    最好应答情况 患者数 %

    部分缓解 (PR) 3 2.2

    轻微缓解 (MR) 8 5.8

    疾病稳定* (SD) 46 33.6

    疾病进展(通过放射学评价确定的)(PD) 48 35.0

    未能参与独立评价者 32 23.4

    * 患者的疾病稳定时间需≥16 周, 才可被确定为疾病稳定。

    

    图 4 1例晚期HCC患者的基线值和显示肿瘤坏死的多次随访扫描结果

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索拉非尼在肝癌细胞株PLC/PRF/5中可阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路、抑制血管形成并诱导细胞凋亡

    


     新生血管的生成和经Raf/MEK/ERK级联的信号传导在肝细胞癌(HCC)进展中发挥着重要作用。因此,抑制新生血管生成及Raf/MEK/ERK可能是治疗HCC的有效方法。索拉非尼是一种多激酶抑制剂,该药可通过抑制丝/苏氨酸激酶和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、FLT3、Ret和c-Kit 的受体酪氨酸激酶,阻断肿瘤细胞的增殖和血管的形成。[Cancer Res 2006, 66(24): 11851]

    

    索拉非尼抑制HCC细胞系增殖并诱导凋亡

     为探讨索拉非尼对PLC/PRF/5和HepG2肝癌细胞株的体外作用,美国拜耳医药保健有限公司肿瘤生物学部Liu等将索拉非尼溶液加入两种肿瘤细胞培养板中共同孵育,直接观察HCC细胞受抑制的程度。

     结果表明,索拉非尼抑制细胞增殖和加强TUNEL染色的作用均呈剂量依赖性,且可诱导两种HCC细胞系均出现DNA断裂。在索拉非尼处理后48小时,两种HCC细胞系中均发现核固缩和核碎裂,这正是细胞凋亡的特征,但在PLC/PRF/5细胞中表现为核固缩和核碎裂,而在HepG2细胞中以核固缩为主。

     用流式细胞仪对细胞周期进行分析可知,HepG2细胞在经索拉非尼处理24h后G1期缩短而S期延长,而PLC/PRF/5细胞的细胞周期受索拉非尼的影响较少。

    

    索拉非尼抑制HCC细胞系的Raf/MEK/ERK信号传导通路

     Raf激酶是MEK/ERK级联通路中的关键调节酶,在HCC中它通过Raf/MEK/ERK通路上调信号传导而发挥重要作用。在未经刺激和经肝细胞生长因子刺激的细胞中,索拉非尼使PLC/PRF/5细胞的MEK和ERK磷酸化受抑制的浓度范围为3~10 μmol/L(图1A),而使HepG2细胞受抑制的浓度范围为1~3 μmol/L(图1B)。

     细胞周期素(cyclin)D1是与细胞增殖有关的一种蛋白,在肿瘤细胞中通过Raf/MEK/ERK和磷脂酰肌醇-3激酶通路活化。索拉非尼浓度达10 μmol/L时,两种细胞中的cyclin D1蛋白水平均有所降低(图1)。

    

    索拉非尼下调HCC细胞eIF4E磷酸化水平及Mcl-1水平不依赖MEK/ERK信号传导通路

     Mcl-1是Bcl-2家族的一种抗凋亡蛋白,也是HCC中目前已知的重要抗凋亡因子。本研究结果发现,用1 μmol/L 和10 μmol/L浓度的索拉非尼处理2小时之后,两种HCC细胞系内的eIF4E磷酸化水平均下降。在10 μmol/L浓度下处理16小时之后,Mcl-1蛋白水平也有下降。而在相同的条件下,MEK抑制剂U-0126对HepG2细胞的eIF4E磷酸化水平或Mcl-1蛋白水平均无影响。这表明,索拉非尼能降低eIF4E的磷酸化水平并下调Mcl-1的表达,且该效应并不依赖于其对MEK/ERK通路的作用。

    

    索拉非尼对PLC/PRF/5人HCC异种移植瘤体内抑瘤效应及机制

     研究者还收集对数生长期的PLC/PRF/5细胞,对CB17 SCID雌性小鼠行肿瘤异种移植试验。当所有小鼠的肿瘤长到140~160 mg时开始给它们每天灌喂1次甲苯磺酸索拉非尼(10、30或100 mg/kg,连用16或21天),然后评价索拉非尼的抗肿瘤疗效。

     在SCID小鼠中,甲苯磺酸索拉非尼对皮下植入的PLC/PRF/5异种移植瘤的生长抑制作用呈剂量依赖性。10 mg/kg和30 mg/kg的索拉非尼对肿瘤的抑制程度分别为49%和78%(P<0.001,图2A)。在100 mg/kg剂量下,索拉非尼对肿瘤的抑制作用更强(图2B),50%的小鼠体内获得持久的肿瘤部分消退效应。

     研究者对肿瘤达200~300 mg的SCID雌鼠进行连续5天的甲苯磺酸索拉非尼灌服,每天1次,剂量为30 mg/kg或100 mg/kg。最后一次给药后3小时取出肿瘤,对肿瘤组织进行免疫组化染色。结果表明,30 mg/kg和100 mg/kg的甲苯磺酸索拉非尼均能显著降低PLC/PRF/5异种移植瘤微血管面积百分比(MVA)(P<0.001),且均能降低ERK磷酸化水平,并诱导细胞凋亡。在PLC/PRF/5异种移植瘤中所观察到的索拉非尼对磷酸化ERK和磷酸化eIF4E水平的降低作用及细胞凋亡的诱导作用,与其在HCC肿瘤细胞凋亡中的直接作用及其已知的对肿瘤微血管的抗血管生成作用相一致。

    

    讨 论

     Raf激酶在大多数HCC患者的肿瘤组织中均过度表达,HBV和HCV及有丝分裂生长因子均能激活Raf/MEK/ERK途径。现有研究资料表明,索拉非尼能抑制PLC/PRF/5和HepG2细胞中的Raf激酶,进而阻断MEK/ERK信号传导途径,并可降低这两种细胞系的cyclin D1水平,从而抑制细胞增殖。此外,索拉非尼还能诱导细胞凋亡,PLC/PRF/5和HepG2细胞中观察到的DNA断裂及TUNEL染色、核碎裂和核固缩的增加等结果均提示这一结论。

     尽管索拉非尼对细胞周期的调节作用在不同HCC细胞系中有所不同,但它在两种细胞系中均能使抗凋亡蛋白Mcl-1表达下调,并降低eIF4E的磷酸化水平。仅采用索拉非尼治疗5天即可显著抑制PLC/PRF/5肿瘤的血管生长、降低ERK和eIF4E的磷酸化水平并诱导细胞凋亡。这可能与索拉非尼通过Raf激酶依赖性和Raf激酶非依赖性途径发挥其抗血管生成活性、抑制肿瘤细胞信号传导活性并诱导细胞凋亡有关。

     总之,作为一种多激酶抑制剂,索拉非尼对Ser/Thr激酶Raf及多种受体酪氨酸激酶均有抑制作用。索拉非尼在体外和体内均能抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路,在体内抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤细胞凋亡,并且在SCID小鼠人类HCC模型中具有明显疗效。除了明显的抗血管效应外,索拉非尼也可能通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路、降低eIF4E磷酸化水平,并下调Mcl-1蛋白表达水平,从而诱导HCC细胞凋亡。(参考文献从略)

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http://www.sfgate.com/cgi-bin/article.cgi?f=/n/a/2007/06/03/national/a202246D21.DTL&type=health

Study: Liver Cancer Breakthrough Found

Monday, June 4, 2007


(06-04) 18:45 PDT CHICAGO, (AP) --

For the first time, doctors said Monday they have found a pill that improves survival for people with liver cancer, a notoriously hard to treat disease diagnosed in more than half a million people globally each year.

The results in a multinational study of 602 patients with advanced liver cancer are impressive and likely will change the way patients are treated, say cancer specialists, including the study authors.

Patients got either two tablets daily of a drug called sorafenib or dummy pills in the study, which started in March 2005. Some patients are still alive, although on average, sorafenib patients survived 10.7 months versus almost 8 months for those on dummy pills.

That type of survival advantage "has never happened" with liver cancer "and is a major breakthrough in the management of the disease," said Dr. Josep Llovet, the lead author.

"That may not sound like a lot of time," but for liver cancer, "this is actually a quite impressive gain," said Dr. Nancy Davidson of Johns Hopkins' Bloomberg School of Public Health. "It is the first effective systemic treatment for liver cancer, which is such a huge problem internationally."

The results were released Monday at the American Society of Clinical Oncology's annual meeting.

"We now have moved forward" in treating advanced liver cancer "when it was not really possible before," Dr. William Blackstock of Wake Forest University School of Medicine said at a press briefing about the study.

Sorafenib attacks cancer with a targeted double-barreled approach. It zeros in on malignant cells themselves and cuts off the blood supply feeding the tumor. It is believed to work on tumors within the liver and those that have spread elsewhere.

In the study, tumors didn't shrink or disappear but in many cases they also didn't grow.

"You are not curing the disease but you are delaying the progression of the disease significantly and strikingly," said Llovet, of Mount Sinai School of Medicine in New York and Hospital Clinic of Barcelona, Spain.

The study was halted early in February because of the good results, and patients on dummy pills were switched to sorafenib.

"This is a very good step forward in this disease," said Dr. Emily Chan of Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville, Tenn.

The drug, sold under the brand name Nexavar, is approved in the United States and dozens of other countries to treat advanced kidney cancer. It is marketed by Bayer Pharmaceuticals Corp. and Onyx Pharmaceuticals Inc., which funded the liver cancer study. They hope to receive approval for liver cancer use from U.S. and foreign regulators.

Llovet has done consulting for the sponsors.

Liver cancer is diagnosed in about 19,000 Americans annually but is much more common elsewhere and is the fifth most common cancer globally. Risk factors include chronic liver infections and some forms of hepatitis. The disease is common in China and countries without widespread use of the hepatitis B vaccine, which is routinely given to U.S. infants.

Liver cancer doesn't respond well to conventional chemotherapy and is often diagnosed too late for surgery to be an option. Many patients die within a year of diagnosis.

Robert Throckmorton, a 73-year-old attorney in Orange County, Calif., said his doctor told him "You better get your affairs in order" after he was diagnosed with inoperable liver cancer last August.

But then the doctor offered sorafenib off-label, and Throckmorton readily agreed. He did not take part in the study.

After nine months on the drug, Throckmorton said his cancer shows no sign of progression and he has no significant side effects. He said he walks three miles six days a week to stay active and feels fine.

Instead of thinking about wills and funerals, Throckmorton is looking forward to get-togethers with his eight children and 18 grandchildren, and even a possible church trip to Uruguay with his wife.

"I have good energy," Throckmorton said. "We are optimistic."

___

American Society of Clinical Oncology:

American Cancer Society:

www.asco.org

www.cancer.org

可十一:24 所以我告诉你们,凡你们祷告祈求的,无论是什么,只要信是得着的,就必得着。 太七:7-8 你们祈求,就给你们。寻找,就寻见。叩门,就给你们开门。 因为凡祈求的,就得着。寻找的,就寻见。叩门的,就给他开门。

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肿瘤并没有缩小或者消失,但是大都停止扩大。罗维特说:“索拉非尼虽然没有杀死癌细胞,但是却能够非常有效地阻止病情恶化。”  

索拉非尼在中国也做临床试验,之前发过贴,不过中国有利卡汀,索拉非尼若价格高过利卡汀恐怕没有市场.

利卡汀好像是两万八千多RMB一支.

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2.8万/支,要打几只?这价钱不是杀人吗?

相比较,抗病毒的成本太低了。

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生产医用同位素原料的单位少,有效期48小时,需要空运.很多进口抗癌药也要两万多.

一支一疗程,疗效决定疗程.

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原来是这样,希望谁都别走到那一步。不过多了解点知识总是有好处的。
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