替比夫定的药代动力学研究

2002落叶

替比夫定（β-L-2′-脱氧胸腺嘧啶，LdT，Tel-bivudine）是美国Idenix制药有限公司开发的一种能高度特异性抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制的左旋核苷[1]。多项临床研究已经证明替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者包括中国患者的疗效和安全性[2-5]。该药目前已在全球陆续上市。本研究是随机、开放、平行的单中心药代动力学研究，目的在于研究中国健康男女受试者在单剂量口服200、400、600、800mg替比夫定后的药代动力学特性以及每日口服600mg替比夫定后的稳态血浆药代动力学特性。

资料与方法

1. 受试者选择：42名健康受试者，男32名，女10名，年龄（29.3±5.0）岁，身高（1.67±0.08）m, 体重（62.4±7.2）kg；平均体重指数为22.3±1.4。受试者的生命体征、心电图、血压、血尿常规和肝肾功能等检查结果均正常，无药物过敏、吸烟史，研究前4周内未服用任何其他药物。女性受试者均为妊娠试验阴性。在研究开始以前，每位受试者均签署知情同意书。本研究经北京协和医院伦理委员会批准。研究用药由美国Idenix制药有限公司提供，规格为200mg/片。42名健康受试者被随机分为4个治疗组，在200、400、800mg剂量组中每组有10名受试者，在600mg剂量组中有12名受试者。各组受试者于研究第1天分别单次口服不同剂量的替比夫定，即200、400、600mg或800mg。采集受试者在给药前和给药后120h内的系列血样。

2. 方法：从研究的第6天开始，受试者每天1次口服替比夫定600mg，连续8d。从第7天开始，采集受试者服药之前的血样，以监测替比夫定的当日血药峰浓度（Cmax）。在研究的第13天，采集受试者单次给药后0到120h的系列血样，用于稳态血浆药代动力学研究。

采样时间点依次为：0（给药前）、0.5、1、2、3、4、8、12、16、20、24、28、32、48、72、96h和120h。每个时间点采集前臂静脉血5ml，抽取的血样收集在肝素化的试管中。血样收采集后，在1h内进行低温离心分离血浆，冻存于-30℃冰箱。

在研究的第1天（只针对600mg给药组受试者），分段收集给药前和给药后0～32h内不同时间点的所有尿样后，将尿样分装并贮存于-30℃冰箱内待测。研究过程中没有受试者中途退出。替比夫定血药、尿药浓度的测定采用已经通过了方法学考核的液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）的方法进行。

3. 统计学方法：用WinNonlin（Pharsight 4.0.1）药代动力学软件按照非房室模型的方法进行计算。

结    果

中国健康受试者口服200、400、600mg和800mg 替比夫定片剂后的平均药-时曲线图见图1，2。口服替比夫定片剂后，药物吸收迅速，约在给药后2～3h即Cmax。受试者的药代动力学参数见表1。42名受试者的药-时曲线的外推面积（AUCt～∞）均小于总面积的15%。对600mg组受试者尿样中的替比夫定浓度数据分析的结果表明，12名受试者单剂口服600mg替比夫定片剂后，在给药前0到给药后32h内，替比夫定原型药物经肾的平均累积排泄量为(145.2±50.8)mg，肾排泄分数为24.2%±8.5%，肾清除率为（6545.6±1504.4）ml/h。本研究中未观察到不良事件和严重不良事件的发生。

讨    论

替比夫定作为新的核苷类药物已经在临床研究中显示了其独特的优越性[2-4]，临床上的疗效和安全性与其代谢动力学特性密切相关。在本研究设计中，考虑到替比夫定的半衰期较长，如果选择随机、单剂量交叉的方案将会导致每一个剂量组交叉时需要太长的清洗期，从而不仅会增加由于时间周期太长导致的试验误差，也会因此导致较多的受试者的脱落。因此采用了随机、平行组设计。此外，选择600mg进行多剂量的稳态药代动力学研究是基于国外相关药代动力学研究和Ⅱ、Ⅲ期临床研究方案来考虑的[3, 4]。

本研究显示结果，中国健康受试者在口服替比夫定以后，吸收较为迅速，给药后的2～3h即达到峰值。在200～800mg剂量范围内，血浆中替比夫定的药代动力学参数均呈现出一定的规律。其中，达峰时间和半衰期均不随剂量的增加而改变；在200～600mg的范围内，药物的峰浓度与给药剂量呈明显的剂量相关，与这一结果相比，在800mg剂量组中的Cmax和AUC0～t的增加与口服剂量间的线性关系不明显。经我们采用Power模型，对在200～800mg剂量范围内的线性和剂量依赖关系的评价结果来看，替比夫定的血浆Cmax和AUC0～t的增加与给药剂量递增不呈典型的线性比例关系。替比夫定的人种间差异是值得关心的事情。Zhou等[5]报道了一项在美国健康受试者中进行口服600mg剂量的药代动力学参数。在单剂给药的情况下美国健康受试者的AUC(0～24h)，Cmax，达峰时间以及半衰期分别为20.5mg.ml-1.h-1、3 mg/ml、3h和39h。稳态时的AUC(0～24h)、Cmax分别为28mg.ml-1.h-1和3.4mg/ml。这些结果均与在中国人中研究的相似。替比夫定在中国人与美国人之间不存在明显的种族差异。Zhou等[6]还报道了在慢性乙型肝炎病毒感染者在口服不同剂量替比夫定以后的药代动力学情况，所得到的结果除了有更大的变异范围以外，基本上与正常人的药代参数相似。Zhou等[7]在研究中发现进食对一组健康受试者替比夫定药代参数有影响。他的研究结果证实，进食对于该药物的达峰时间、峰浓度、半衰期以及AUC等参数均无明显影响。这一特性亦为该药物的临床使用提供了有益参考。

鉴于替比夫定较长的消除相半衰期，以每次600mg、每天1次口服给药时呈现出轻度的药物蓄积。从本组受试者600mg剂量的稳态药代动力学研究结果显示，Cmax和AUC蓄积因子分别为1.02±0.21和1.23±0.26（RCmax为稳态最大血药浓度与单次给药后的最大血药浓度比值；RAUC为稳态后的药时曲线下面积AUCss与单次给药后的药时曲线下面积的比值）。就这些药代动力学特性而言，以每次600mg每天1次的剂量口服的治疗方法，对于维持药物的有效浓度是有益的，尚未发生由于药物浓度轻度升高而导致的不良事件增加的现象。