国外乙肝治疗策略

rossetti

国外乙肝治疗策略

近10年来，CHB的治疗方法发生了戏剧性的改变。最明显的就是可选择的治疗药物大大增加。到06年1月为止，通过FDA认证的药物共有5种，包括2种干扰素和3种核苷类药物。CHB治疗指南建议以干扰素或核苷类似物作为一线治疗药物，但除了一些特殊情况外，究竟应该选择干扰素还是核苷类药物，文件并没有给出特别意见。对此编者将对CHB的治疗方法和方案作一回顾性总结与辨析，以供临床参考。 　　一 、干扰素治疗CHB的对与错 　　在98年以前，乙肝的治疗相对还比较简单，因为只有一种可供选择的药物——IFN-α2b，也就是现在所谓的普通干扰素。4~6个月治疗后，可以实现持续的HBeAg阴转，HBV DNA转阴率（杂交法）也可达到30％，后来又发现8个月的长疗程可以提供转阴率，对于HBeAg阴性的患者，疗程则至少要12个月。而且，长期随访后发现，干扰素治疗应答反应非常持久，治疗9个月后，仍有部分患者出现HBsAg阴转。 　　要达到病毒清除，干扰素治疗需要多久？目前还没有最佳的答案。北美和欧洲的研究显示，4~6个月干扰素治疗可以是HBeAg阳性患者的e抗原阴转率达到30%~35%，而且，85%-90%可以维持5~10之久，持续应答的患者中，有50%~70%会出现HBsAg转阴。欧洲的一项研究显示，如果患者经16周治疗未出现HBeAg血清转换，而DNA载量又比较低（<10pg/ml），延长疗程至32周可以提高阴转率。HBeAg阳性患者的应答反应一般较持久，相反，经普通干扰素12个月治疗后，大多数的e抗原阴性患者会出现复发，虽然在最初的2年内应答率比较高，但长期研究结果显示，此类患者的持续应答率只有30％。 　　PEG-IFN-α2a（长效干扰素）由于其抗病毒能力更强，患者的依从性更佳，制药工艺明显改善，已逐步取代传统的干扰素。PEG-IFN-α2a治疗两类CHB的推荐疗程都是48周。疗程结束时e抗原阴转率为27％，继续观察半年后数字升高到32％。而对于HBeAg阴性的患者，效果就不大理想：治疗48周时，未检测到DNA（PCR检测）的患者有63％，<2104拷贝/ml的有81％，停药随访24周检测，分别只有19％和43％，可见病毒的复发率还是比较高的。 　　虽说推荐的疗程PEG-IFN-α2a是48周，还是有很多实验建议对HBeAg阳性患者应当实行短期治疗。PEG-IFN-α2a的三期临床实验中，治疗24周和48周时HBV DNA的抑制率相差不到1个指数级。此外，二期验证（180µg，24周）的e抗原转阴率和大规模临床实验（同剂量，48周）基本无差别（分别为33％和32％）。而且，和普通干扰素相比，HBeAg转阴率也基本一致。既然PEG-IFN-α2a只是抑制HBV DNA方面由于普通干扰素，延长的半年治疗期似乎只有些许价值。但是，目前还没有人对此做深入的研究。 　　二、 核苷类药物——希望之星 　　拉米夫定的长期治疗一般比较容易耐受，而且副作用也不大。HBeAg阴性患者以拉米夫定延长（3.8±1.4年）治疗，较之干扰素，其生存率较高，出现并发症的风险也降低。另一项大范围的临床调查也证实以拉米夫定治疗32个月，可以明显抑制疾病进展，原发性肝癌的发病率也可以降低。 　　但是在拉米夫定长程治疗有一个主要问题，就是随疗程延长，出现耐药的发生率也日渐升高。据报道，HBeAg阳性患者经1年治疗，有23％出现耐药，3年治疗可以达到55％，4年71％，5年65％。有严重肝纤维化的患者出现HBV耐药株后，可能会出现病情迅速恶化，最终引起失代偿。对拉米夫定产生耐药后，对患者的症状改善和肝脏组织学恢复都有影响，但阿德福韦的应用成功解决了这个问题，恩替卡韦（entecavir）或干扰素同样对此有效。不过，由于拉米夫定耐药对HBV产生选择压力，进而引起DNA聚合酶基因发生插入突变，使得其对阿德福韦的敏感性下降。 　　文献报道，两类CHB患者经阿德福韦长期治疗后，病毒应答率随疗程延长而升高，第一年12％，第二年29％，第三年43％。同时HBV DNA水平也逐渐下降，e抗原阳性患者的DNA检测（PCR）阴性率亦逐渐升高。给予阿德福韦10mg/d治疗2～3年后，不到2％的患者会出现血肌酐轻度升高，不过只有极少部分患者因此而中断治疗。耐药株的发生率也比拉米夫定低的多，约为第二年2％，第三那6％，第四年18％。基于体外实验结果和有限的临床数据显示，阿德福韦耐药后，可以以拉米夫定、特诺福韦（tenofovir），恩替卡韦（entecavir）或干扰素抑制。 　　而从理论上看，新药的疗效应该更好，而且更不易出现耐药。 　　三、干扰素与核酸类药物的比较 　　尽管患者对干扰素治疗的应答反应较为持久，但与核苷类药物相比，患者对此类药物的耐受性比较差，而且费用高昂，需要麻烦的皮下注射，另外，肝功能失代偿者更有可能在用药之后因为免疫系统迅速激活而导致肝衰竭。相对的，核苷类药物虽然有较好的耐受性，但停药后易复发，经常须长期用药甚至终身用药，单独使用还易发生病毒耐药变异，导致耐药，此时就需要联用两种核苷类药物以控制野生株和变异株。 两种抗病毒药物的优缺点   优点 缺点 干扰素 疗程短 注射给药   应答持久 副作用发生率高   HBsAg转阴率高（3％~8％） 价格昂贵   无耐药 对HBV DNA载量高者应答率低   具有免疫调节作用 免疫反应不可预知     对不同基因型病毒应答效率不同 核苷类似物 口服给药 容易发生耐药   副作用极低 疗程长，停药时间不确定   对病毒复制的抑制能力强 HBsAg转阴率低   较干扰素便宜 需长期服用时，费用较高     可能诱发病毒出现耐药突变 http://www.ihepa.com/Article/ArticleShow.asp?ArticleID=95 查看完整文章

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张小军

哪我怎办

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