肿瘤分子靶向治疗进展、问题及思考

2002落叶

分子靶向治疗已不再是一个新名词。最近几年,新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著疗效,表明了其理论的正确性、可行性,从而把癌症治疗推向一个新阶段。

    分子靶向治疗的种类

     分子靶向治疗是以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点,在发挥更强的抗肿瘤活性的同时,减少对正常细胞的毒副作用。根据药物的作用靶点和性质,可将主要的分子靶向治疗药物分为以下几类:

     ①小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼、埃罗替尼;②抗EGFR单抗,如西妥昔单抗;③抗HER2单抗,如曲妥珠单抗;④Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼;⑤血管内皮生长因子(VEGF)单抗,如贝伐单抗;⑥抗CD₂₀的单抗,如利妥昔单抗;⑦胰岛素样生长因子受体(IGFR-1)激酶抑制剂,如NVP-AEW541;⑧mTOR激酶抑制剂,如CCI-779;⑨泛素-蛋白酶体抑制剂,如bortezomib;⑩其他,如Aurora激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等。

    靶向治疗的成功范例

     靶向治疗最成功的范例为甲磺酸伊马替尼,它是Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂,无论在慢性粒细胞性白血病(CML)的慢性期、进展期还是急变期,其均显示可信的治疗效果。

     Kantarjian等对CML慢性期患者在干扰素(IFN)治疗失败后进行伊马替尼补救治疗,近期结果显示,细胞遗传学缓解率(CyR)为60%,其中完全缓解者达40%,预计18个月的无进展生存率(PFS)和生存率分别是89%和95%。 经近4年的随访, 88%的患者生存, 75%仍处于慢性期,伊马替尼治疗的CyR为73%,完全细胞遗传学缓解率(CCyR)为63%。

     Demetri等报告,147例晚期胃肠间质肉瘤(GIST)经伊马替尼治疗后,53.7%的患者部分缓解(PR), 27.9%的患者疾病稳定(SD),88%的患者已存活1年以上,说明伊马替尼在治疗软组织肉瘤上取得了好成绩。

     贝伐单抗系针对VEGF的人源化单克隆抗体。

     Hurwitz 等报告,贝伐单抗治疗晚期大肠癌疗效显著。该随机Ⅲ期临床研究共入组晚期大肠癌925例,分别应用IFL(CPT-11,5-FU/LV)方案+安慰剂或IFL+贝伐单抗治疗。两组的有效率分别为35%和45%(P=0.0029);缓解持续时间分别为7.1个月和10.4个月(P=0.0014);中位生存期为15.6个月对20.3个月(P=0.00003);中位至疾病进展时间(TTP)为6.24个月对10.6个月(P<0.00001)。

     2005年ASCO年会上报告的ECOG 3200号研究证实了继贝伐单抗在IFL(CPT-11,5-FU/LV)方案用于初治的晚期大肠癌中的作用后,贝伐单抗也能与FOLFOX-4方案(奥沙利铂/5-FU/叶酸)配合,治疗复治的晚期大肠癌。与单纯FOLFOX-4化疗组相比,其中位生存期为12.5个月对10.7个月(P=0.0024),无进展生存期为7.4个月对5.5个月(P=0.0003)。

     此外,在2005年ASCO年会上,ECOG 4599 号研究对非鳞癌性非小细胞肺癌(NSCLC)的前瞻性Ⅲ期随机研究结果首次证实了贝伐单抗加紫杉醇和卡铂较单纯化疗能提高中位生存期2.3个月(P=0.007),其无进展生存期为6.4个月对4.5个月(P<0.0001),有效率为27.2%对10.0%(P<0.0001)。

     西妥昔单抗是第一个也是目前唯一一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体,无论是单药治疗还是联合放、化疗,它在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性,可显著增强化疗或放疗的疗效。2004年FDA批准西妥昔单抗联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌,或单药治疗用于不能耐受化疗者。此外,西妥昔单抗在治疗晚期头颈部鳞癌中亦显示出较佳的抗肿瘤作用。

     Cunningham等进行的BOND研究,是在伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者中比较了西妥昔单抗联合伊立替康或只用西妥昔单抗的疗效。结果显示,联合治疗组的疗效明显优于单药组,两组的疾病控制率、总缓解率分别为22.9%和10.8%,联合组TTP更长,分别为4.1个月和1.5个月(P<0.001)。该项研究最值得重视的是西妥昔单抗可能逆转化疗耐药。

     Cutsem报告了一项国际Ⅱ期临床试验,评价西妥昔单抗联合FOLFOX-4的作用和安全性。在42例EGFR阳性的转移性结直肠癌患者中,总缓解率为81%,98%的患者病情得到控制,仅有1例肿瘤进展;9例患者在化疗后接受了手术切除。加用西妥昔单抗并没有增加FOLFOX-4方案的副作用。

     Bonner等进行了一项比较单纯放疗或联合西妥昔单抗治疗EGFR阳性的局部晚期头颈部鳞癌的随机Ⅲ期临床试验,结果显示,西妥昔单抗联合放疗组的1年和2年局部控制率均优于单纯放疗组,分别是69%对59%和56%对48%;两者的中位生存期为54个月对28个月。

    多靶点联合阻断的

    发展方向

     除伊马替尼对CML的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右。其原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。因此,只是看到单一因素的过度表达就认为一定有肿瘤生长的功能性作用,这显然是不全面的。同样,阻断一个受体就认为能阻断任何信息传导也是不客观的。

     Hainsworth 等报告,联合VEGF单抗与EGFR阻断剂埃罗替尼治疗晚期肾透明细胞癌:贝伐单抗 10 mg/kg,1次/2周,静脉给药,同时每天口服埃罗替尼150 mg。结果显示, 25%的患者PR,15%的患者稍有缓解, 47%的患者为疾病稳定;仅12%的患者疾病进展;81%的患者在治疗12个月后仍然存活。Hainsworth认为,即使这些药物的疗效还达不到部分缓解的标准,但证据表明,与传统方法相比大多数患者受益于这种治疗。此外,该研究肯定了靶向治疗药物的联合应用将成为未来的发展方向。

     Motzer等研究的干预药物是酪氨酸激酶抑制剂SU11248,试验的主要评价指标是总有效率。SU11248给药方法:每天1次口服50 mg,连续4周,然后停药2周。持续治疗直至疾病进展或因毒副作用不能耐受为止,中位治疗时间为9个月。结果显示, 33%的患者PR, 37%的患者SD超过3个月,TTP为8.3个月。

     奥地利维也纳大学附属医院的Drach教授报告,用利妥昔单抗和沙利度胺同时阻断CD₂₀和VEGF在化疗后复发的套细胞淋巴瘤中取得了突出疗效。

     在2005年7月的国际肺癌大会(WCLC)上,Ranson 报告了另一种能同时阻断EGFR 和VEGF多靶点的药物ZD6474, 在二、三线治疗ⅢB和Ⅳ期NSCLC的Ⅱ期随机研究中,与吉非替尼相比采用ZD6474患者的TTP延长,差异显著。Heymach报告,ZD6474与多西他赛联合在二线治疗ⅢB和Ⅳ期NSCLC中有协同作用,与单药多西他赛对比无进展生存期为18.7周对12周。

    靶向治疗

    尚需深入研究的问题

     目前,我们仍然有很多问题,如同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体西妥昔单抗和小分子化合物吉非替尼与埃罗替尼,在与化疗药物联合使用时却表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用,甚至能逆转化疗的耐药;而后者在晚期NSCLC的治疗中完全不能增加当前最好化疗药物的疗效。但同样是小分子化合物的ZD6474与多西他赛联合在二线治疗晚期NSCLC中就具有协同作用。

     又如,同样是喹纳唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂吉非替尼和埃罗替尼在治疗NSCLC中也有完全不同的表现。最近刚刚结束的0709 ISEL研究对1692例患者的总结,未看到吉非替尼与安慰剂组在中位生存和1年生存率上的差异,而同时期的BR21研究却肯定了埃罗替尼的疗效。

     对于同一种药治疗同一种病,如吉非替尼在NSCLC的ISEL研究中,对东方人和西方人的疗效就完全不同。对于女性和男性、吸烟与非吸烟者,腺癌和非腺癌的疗效也有所不同。此外,对EGFR有突变的NSCLC,无论是吉非替尼还是埃罗替尼都有较好的疗效,也表现出与化疗有相加或协同作用。

     总之,目前肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向性调节的过度时期,为达到这一目的,我们需要更多地了解靶向药物及其治疗的相关知识