袁孟彪，王敏 （山东大学齐鲁医院，山东 济南 250012） 微量元素是人体内的必需元素，与人体的生长、发育和疾病的发生发展有密切联系。微量元素是以多种形式在体内保持着动态平衡，缺乏或过剩均可导致机体正常生理活动和生化过程的改变，造成细胞代谢的异常和生长繁殖障碍，使细胞发生突变，在达到某种程度时发生癌变。肝脏是人体一重要的代谢脏器，与微量元素的代谢关系更为密切。当微量元素缺乏或过多时，均可影响机体的正常代谢和功能，甚至引起组织结构改变而导致疾病，因而肝脏功能是否健全对保证微量元素的动态平衡具有重要作用。本文就微量元素与病毒性肝炎、肝硬化及肝细胞癌的相关关系作一综述。 1 微量元素与病毒性肝炎 1.1 硒与病毒性肝炎 微量元素硒是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的必需成分，而GSH-Px为肝脏内重要的抗氧化酶，是机体内重要的自由基清除剂。硒既能通过GSH-Px活性降低分解过氧化物及利用谷胱甘肽(GSH)的还原作用，发挥抗氧化作用，又能增强生素Ｅ的抗氧化功能，从而阻止过氧化物对细胞膜、线粒体及溶酶体膜上的脂质产生破坏性的过氧化反应，保护细胞膜的完整性、稳定性及细胞的正常生理功能[1]。所以硒也可以称为抗肝坏死保护因子，是阻止肝坏死的因素之一[2]。Shamberger发现肝炎、肝硬化患者血硒水平降低，且血硒水降低与肝病的严重程度有关。国内研究结果显示，肝病患者血硒水平呈现慢性活动性肝炎、肝硬化、肝癌依次递减现象，提出血硒水平的降低与肝脏损害的程度、病情进展及癌变有密切的关系。硒缺乏时，肝脏代谢功能紊乱，导致肝细胞损伤以致坏死，从而引起肝脏损害[3]。另外，硒缺乏还能使机体免疫力下降[4]，，降低了对病毒性肝炎的抵抗能力。故有人提出应用还原型谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)治疗肝病，并获得了较好的疗效。 1.2锌与病毒性肝炎 锌是人体内必不可缺的微量元素，与200余种酶活性有关，是机体内许多重要的酶的金属成分，主要参与机体内DNA、RNA及金属硫蛋白的合成，广泛调节机体代谢，并可通其酶复合物清除自由基，稳定细胞膜。同时锌还能够调节能量代谢，增强机体免疫功能，促进组织修复。锌缺乏时，体内代谢所需要的各种含锌酶合成减少，同时锌缺乏48小时即会出现蛋白质合成降低。有文献报道在急性肝炎中锌降低，而在严重损伤的发展期，肝脏中的锌集中减少，而锌降低在肝脏疾患中随病情发展而突出，并观察到血清锌降低极易受HBV感染。锌主要在肝脏代谢，但由于患肝炎、肝硬化时代谢障碍，导致锌的吸收减少，排泄增多,进一步造成锌的缺乏，导致锌的代谢紊乱，形成逆循环，影响肝脏代谢。锌缺乏影响肝细胞的再生，导致肝病加重。有人提出，对于肝病患者适量补锌，可增强其机体免疫功能，改善肝病症状[5]。 1.3铁与病毒性肝炎 铁是人体必需的造血营养元素之一，铁元素是合成血红蛋白的主要原料，参与细胞酶类的合成，保持细胞的正常功能，维持机体的生命活动[6]。肝脏是一个贮存铁的重要器官，铁主要以铁蛋白的形式存在于肝细胞内。机体内缺铁时会造成免疫功能和细胞功能的广泛损伤，使淋巴细胞内DNA合成障碍，抗体产生受阻，白细胞和巨噬细胞杀伤能力下降。患急性肝炎时,因肝细胞坏死释出铁元素，从而引起血清铁升高，但这只是一种假象，并不能反映出体内铁元素的实际水平，故应补铁。慢性活动性肝炎、肝硬化、肝癌病人血清铁明显降低，特别是肝硬化患者因蛋白质合成降低，蛋白质营养不足，而造成血清蛋白减少。 1.4铜与病毒性肝炎 铜作为机体必需的一种微量元素，在体内参与多种氧化酶的组成，可影响线粒体能量代谢与细胞生长。它还参与维生素Ｃ合成，成为超氧化物歧化酶(SOD)活性中心，对机体新陈代谢起促进作用和协调作用。适当含量能增强人体免疫功能，提高白细胞杀菌能力[7]。慢性乙型肝炎、肝炎后硬化、肝癌患者血清铜含量均高于正常，且随着肝脏病变加重而逐渐升高，患肝癌时达最高水平。其机制可能是肝脏炎症和癌变时，白细胞和巨噬细胞被激活分泌一种白细胞内源性调节素进入血液，刺激铜蓝蛋白的合成，95%的血清铜与此蛋白结合，最终引起体内铜蛋白重新分布，由肝脏进入血液而使血清铜升高。 国内学者孙氏对微量元素与各型病毒性肝炎的关系进行了系统研究[8-10]，发现当机体感染上HAV后，肝中铁蛋的合成不断增加，而铁在肝中的过多积累又会影响DNA结构和功能,损伤抗原特异性的免疫应答机制，导致免疫力下，易感性增强、肝细胞损害，此时，血液中的铁会增高。体内锌重新分布，致使体内血清锌下降。HAV感染组血清硒显著低于正常对照组；另探讨了微量元素与乙型病毒肝炎的关系，用原子吸收分光度计对HBV感染者血清中的微量元素铜、铁、锌、硒进行定，HBV感染者血清Zn低于正常对照组，HBsAg健康携带组血清Se低于对照组。在HBV患者组Cu/Zn、Fe/Zn均高于对照组，具有显著性差异。Logistic回归分析，微量元素Se及Cu/Zn比值进入回归方程，说明微量元素Zn、Se、Cu、Fe与乙型病毒性肝炎存在密切关系；抗-HCV阳性组及HCV患者组血清Zn低于正常对照组，经统计学检验具有高度显著性差异；抗-ＨＣＶ阳性组血清Cu高于对照组，差异有统计学意义。丙肝患者组血清Se低于健康对照组，有显著性差异。抗-ＨＣＶ阳性组及丙肝患者组Cu/Zn、Fe/Zn均高于对照组，差异有统计学意义。在70年代，就有学者基于以往的实验结果提出了一个基本规律，即“具有相类似的物理和化学性质的元素，将在生物上相互拮抗”。微量元素Cu、Zn、Fe同处于元素周期表中的第四周期，都具有ｄ电子原子结构的类型。因此，微量元素Cu、Zn、Fe在化学结构上具有相同点。因而也就必然带来具有相类似的化学性质，造成它们在机体内相互竞争。因此，微量元素Cu、Zn、Fe 3种元素之间量比关系也必将对其与免疫系统有关的疾病产生重大影响。 国内学者黄氏探讨了慢性乙型肝炎肝内抗原表达与血清铁锌铜镁的关系[11]，在260例慢性乙型肝炎患者肝内HBsAg、AFP表达与血清铁、铜、镁含量呈正相关（P<0.05），而与锌含量呈负相关（P<0.05）。通过实验发现血清铜、镁含量随着HBcAg、AFP的阳性表达增多而显著上升，临床上作肝内抗原的检测不仅可提示临床病理的改变，亦可估计血清微量元素的变化，对慢性乙肝患者的病情变化和预后的评价有积极意义。 总之，病毒性肝炎与微量代谢关系密切,因此观察微量元素的动态变化，给临床诊断和治疗提供了一条值得探索的途径和方法。在临床治疗上，在给予保肝治疗的同时，依据微量元素代谢的变化，及时补充不足的微量元素，纠正过剩的元素，这对于促进肝细胞再生和修复，增强患者抗病能力，恢复机体的正常代谢和改善慢性肝炎的病程应该具有积极意义。 2 微量元素与肝硬化 众所周知，各种病因引起的慢性肝病，各种损肝因素所致的肝脏损伤，都可以发生肝细胞坏死、炎症并继发纤维化的病理特征。肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程，轻者称为纤维化，重者进而使肝小叶结构改建，假小叶及结节形成，称为肝硬变。近10年来，微量元素与人类疾病的关系颇受临床和科研工作者的关注,由于肝脏为人体重要的代谢器官，也是多种微量元素吸收/贮存代谢的场所，势必对人体微量元素的平衡起重要作用，Se、Zn、Cu、Fe、Mg与肝脏的关系密切。因此，研究这些元素在肝硬变患者的体内变化有重要的临床价值。 2.1铁与肝硬化 肝脏作为人体微量元素重要的调节器官和存储库，早在1982年就有学者(Atim等)发现，肝硬化患者外周血中的铁含量低于正常人，而作为机体最大储铁器官———肝脏的铁含量却不低。推测可能与肝硬化患者的门静脉高压，肠管淤血所致铁吸收不良和反复上消化道出血铁丢失有关。李闻等[12]的研究也得到类似结果，发现肝硬化结节内的铁分布极不均匀，即使同一假小叶内铁颗粒分布也不一致。随后的研究也发现，肝静脉血中的铁含量明显高于外周血的门静脉血中的铁含量，说明肝静脉血中的铁含量明显高于体循环和门静脉血中的铁含量，即出肝血中的铁含量要明显高于入肝血中的铁含量。提示在没有肠道吸收铁的情况下，肝脏动员自身贮藏的铁来满足人体的生理需要。同时发现,肝铁的聚集与肝炎病毒感染有关，病毒刺激肝细胞合成铁蛋白，结合了更多的铁，这为肝脏主动吸收、贮藏和代谢铁提供了病理基础。由此可见，保持铁代谢的平衡，对减轻肝硬化病情发展有积极作用。 2.2铜与肝硬化 肝是铜代谢及平衡器官。铜经胃肠道吸收入血后，大部分以铜蓝蛋白的形式存在，极小部分以游离状态存在。肝脏主要通过合成铜蓝蛋白和分泌胆汁两种机制保持体内铜平衡。肝脏疾患时可使体内铜代谢紊乱。多数文献显示，所有肝硬化患者其血清几乎都是升高的。Hunt等发现，原发性胆汁性肝硬化病人肝铜浓度超过正常人30倍，故肝硬化病人均存在肝铜蓄积。实验结果显示，出肝血中的铜含量与体循环血中的铜含量是相同的，提示肝脏在调节和维持机体铜水平方面起着决定性的作用。门静脉血中的铜含量明显低于体循环中的铜含量,这可能与腹腔内脏器利用了铜有关。肝硬化时血清铜增高的原因可能与肝硬化时假小叶形成,胆管系统遭到破坏，铜排泄不畅致使肝细胞内铜颗粒淤积，肝铜返入血有关[12]。也有认为是肝硬化时对肝细胞功能障碍，排泄铜的能力降低，导致血铜增高。目前认为，血清铜含量增高显著的患者提示预后较差或癌变的可能性较大[13]。可能与铜离子参与过氧化物和自由基所致的生物损伤进程，可使组织细胞损伤，促进细胞癌变有关。有学者测定了肝癌及肝硬化腹水患者腹水中铜含量，显示不同原因造成的腹水，其铜含量不同，故认为是一项了解腹水性质较敏感的指标，尤其是肝硬化癌变时更有价值。 2.3锌与肝硬化 以往认为肝脏对锌与其它元素一样也起着调节作用，但近年有人研究显示肝静脉、门静脉以及外周血中锌的含量无显著差异，提示肝脏对锌的作用与对铁和铜的作用不同，可能与人体内锌绝大部分聚集在肌肉和骨骼中，而肝脏并不是锌的主要聚集器官有关。研究发现,肝硬化病人，不论是肝炎后肝硬化，还是酒精性肝硬化血锌浓度均明显降低，认为血锌降低在肝硬化的发生和发展中具有重要意义[14]。由于肝细胞的坏死是激发肝纤维化的主要原因，锌缺乏会降低人体内去除自由基的能力，导致脂质过氧化过程中细胞膜受损伤，因此，加重肝细胞坏死，促使纤维化进因子持续存在。故血清锌降低为肝炎向肝硬化、肝癌转变的一个相关的因素。总之，锌缺乏可影响机体免疫功能,加重肝硬化免疫功能紊乱，故对肝病患者应适量补锌,如维生素Ｅ、丹参等抗脂质过氧化药物可望改善腹原的降解代谢，从而遏止肝纤维化形成和加重，这对预防控制肝硬化的发生，提高肝硬化患者的免疫功能起着积极的作用。 肝硬变患者血清微量元素Se2+、Zn2+、Cu2+、Fe2+、Mg2+含量与肝纤维化的检测指标HA(透明质酸)、胶元蛋白(PIII P)的相关性分析，说明微量元素在肝硬变中的改变有重要的临床价值。陈自平等研究发现，肝硬化患者血清Zn、Se、Cd、Al存在明显异常,在肝性骨病(HBD)的形成过程中均起着不可忽视的作用。适当补充Zn、Se，而减少Cd、Al摄入，对HBD的防治将产生有益作用。 2.4其他微量元素与肝硬化 最近的一些研究提示，除了上述几种微量元素与肝硬化关系密切外，还有其他一些微量元素与肝硬化也有一定的关系。陈自平等[15]探讨了血清微量元素变化对肝硬化骨代谢异常的影响，显示肝硬化患者血清镉(Cd)水平较对照组显著升高，且轻、重度比较明显异常，提示镉在体内的储蓄增加，使其对骨骼的损害加重。同时也发现，肝硬化患者血清铝(Al)水平明显升高，推测可能与铝随胆汁排泄减少及肝细胞破坏有关。铝水平的升高，对骨的损伤也明显加重，对1,25(ＯＨ)2Ｄ3活性的抑制作用，从而促进肝性骨病(HBD)的发生。Cd可干扰钙代谢，能替代骨骼中的钙，导致骨质疏松。肝硬化组血清Cd水平较对照组显著升高(Ｐ<0 001)，且轻、重度比较明显异常(Ｐ<0 01)，提示Cd在体内的储蓄增加，使其对骨骼的损害加重；肝硬化患者血清Zn、Se水平降低，不能充分抑制Cd对骨的损伤作用，也促进HBD形成。铝可抑制成骨细胞增殖、阻止新骨基质形成及骨的矿化，导致骨质疏松[16]。 此外，微量元素硅对大鼠肝炎、肝硬化和肝癌有较好的防治作用，其作用机制亦有待阐明。微量元素与肝硬化关系的研究已取得一些进展，初步阐明了几种微量元素在肝硬化的发生及发展过程中的作用机制，为今后应用微量元素制剂治疗肝硬化奠定了基础。然而，目前的有些发现还仅仅是表面现象，很多还缺乏大宗临床资料及医学证据，有待进一步探索。 3 微量元素与肝癌 微量元素与恶性肿瘤的关系是当今引人注目的一个研究领域。研究表明：微量元素与肿瘤发生、发展密切相关，微量元素既有致癌作用也有抗癌效应，同时微量元素的缺乏是恶性肿瘤发生的条件因素。 3.1硒与肝癌 Se是人体内的必需微量元素，硒具有破坏致癌剂的作用，可以阻碍致癌物在体内的代谢过程；硒是谷胱甘肽过氧化物酶的成分，此种酶可以分解人体脂质过氧化物及过氧化氢，具有抗氧化作用，可以保护生物膜免受其损伤；硒在一定范围内对细胞免疫、体液免疫的非特异性免疫，均有不同程度的促进作用，从而激活免疫反应；硒通过微粒体可减弱PMBA的致突变活性；硒对肿瘤有直接杀伤作用。肝癌高发区启东市多次研究表明,肝癌发病率(死亡率)与机体内外环境的硒水平呈负相关。但世界上有些地区虽低硒但肝癌发病率并不增加，提示缺硒可能不是肝癌的直接原因。也只有当环境中存在大量致癌物质时，肝癌才高发。据报道硒对Novikoff肝癌等肿瘤细胞有抑制效应，证实硒能阻碍或完全抑制各种移植性癌细胞的增殖。硒可能有逆转录调节作用，抑制肝癌细胞C-myc基因表达和提高foc基因转录的双重作用。硒能调控肝癌细胞线粒体的结构与功能，选择性地限制肝癌细胞的能量代谢。流行病学调查表明，我国肝癌高发区江苏启东地区的粮食硒水平和自然人群硒水平与肝癌发病率呈负相关，高危人群补硒可降低肝癌发病率，在肝癌的治疗过程中给予适量的补硒有利于症状缓解，也有利于增强抗癌药物药效，也将有助于更准确地精选有效的硒制剂去做化学防癌试验研究[17]。 3.2锌与肝癌 据资料报道[18]，对72例早、晚期肝硬化，20例肝癌和98例正常人血清锌含量测定，表明肝癌患者血清锌升高(显著高于对照组及肝硬化组)。锌是人体多种酶的必需成分，并且是免疫监控系统及生物膜不可缺少的成分。锌离子可对致癌物质的诱癌作用有一定的抑制和抵抗作用,从而降低对组织的毒性。锌受铜的拮抗，铜能减少锌的吸收及生物功能。肝癌患者血清锌升高可能因为肝癌细胞分裂快，肝脏调动全身其它组织的锌以满足癌细胞生长发育的需要，使血清锌升高。另外癌变时，合成酶加速，血清碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高，因其都是含锌酶,消耗锌增加，这可能是导致锌下降的主要原因。锌下降与其它酶类升高，可以作为诊断肝癌及判断预后的参考指标。肝癌手术治疗后血清锌渐回升，主要是病灶切除，症状好转，各种酶活性降低，锌离子消耗减少所致[19]。 3.3铜与肝癌 铜与肝癌间关系仍有争议，据报道体内铜积聚过多对肝癌有预防作用，但有些学者持否定观点。据尸检材料测定，发现肝癌合并肝硬化患者的64.1%硬化结节中积聚铜。另一项研究表明肝癌患者血清铜水平显著高于肝硬化患者。肝癌患者血清铜升高，可能是肿瘤引起的铜代谢障碍，有报道肝癌患者铜蓝蛋白活性明显升高，其敏感性和特异性接近，特别是对AFP阴性肝癌的诊断更有价值。肝癌化疗及术后铜离子下降，肝癌复发铜上升。故可以推断血清铜和铜蓝蛋白活性的检测对原发性肝癌的诊断、疗效有一定的参考价值[20]。 3.4钼与肝癌 人体缺钼与肝癌发生有关。在启东肝癌高发区，人发及血液呈多铜低钼现象，尤其是钼缺乏。钼的含量与肝癌地区分布呈正相关。有人研究了钼对致癌物14C-二乙基亚硝胺(14C-NDEA)烷化大鼠肝脏DNA的影响。结果小剂量钼抑制14C-NDEA对大鼠肝脏DNA烷化作用，但大剂量钼能增加肝脏DNA的烷化作用。Mo是机体必需的微量元素，机体缺钼可能促进肝脏DNA烷化作用，导致细胞损伤，长期后果就是DNA发生突变，因此缺钼与肝癌发生有相关性。在广西肝癌高发区扶绥县采集不同类型的饮用水，测定结果示，肝癌高发区饮用水中Cu元素含量显著高于中、低发区；而Mo、Mn元素则显著低于中、低发区；Zn元素明显高于中发区；Se元素则明显低于低发区，提示广西扶绥县肝癌发病率可能与饮用水中的某些微量元素的含量有一定的关系。 3.5锰与肝癌 迄今流行病学研究揭示：机体内外环境锰水平与肿瘤特别是肝癌的的发病呈负相关。启东肝癌患者血清及头发锰水平显著低于当地健康人。肝癌患者血清锰减少，可能是由于肝功能损伤而胆汁分泌减少所致。但也有报道,肝癌患者机体中锰并不降低，甚至升高。锰是机体必需的微量元素，在机体中有重要作用，是精氨酸酶、超氧化物歧化酶等的组成部分。上百种酶在体外由锰激活。而肝脏是生物转化的中心器官，锰的降低对肝癌的发生发展有显著的作用，已证实锰的降低可使肝细胞粗面内质网出现肿胀和破坏，高尔基体肿大，线粒体异常；另有实验表明锰对化学诱癌有显著的抑制作用。本研究组肝癌患者治疗前锰显著降低，与文献报道一致，但锰过量时，可使体内多巴胺含量降低，引起血管收缩，血压升高，所以人体应根据需要改善饮食,以利内环境的平衡[21]。 3.6铁与肝癌 铁负荷过多易患肝癌,如原发性和继发性含铁血黄素沉着的患者[22]。当转铁蛋白饱和时，离子铁是有毒的，血浆铁将累积于肝实质。酒精能增强无机铁的吸收，酒精过度刺激胃酸分泌起作用，从而在到达十二指肠以前维持溶液中铁离子浓度或降低肠细胞的转换。但缺铁可能是广东顺德肝癌高发区的环境致癌因素之一，该地区居民头发中铁含量，显著低于低发区南宁居民头发中铁含量（P<0.001）。肝癌患者大多贫血，有低蛋白血症和肠粘膜水肿，食欲差，食入少，吸收不良等造成低铁。缺铁时32P进入肝细胞DNA的数量减少，肝合成DNA受抑制，肝细胞线粒体发生异常，同时机体的免疫机能受到损害。低铁会影响自由基的形成，脂质过氧化、溶酶体膜溶解，损伤肝细胞，破坏DNA分子结构和功能，还可干扰体液免疫和细胞免疫，有助于肿瘤的发展。治疗后铁回升与患者症状改善，饮食增加，铁剂消耗减少有关。 3.7镍和镉与肝癌 镍和镉被认为是致癌微量元素，研究发现,肝癌高发区扶绥县居民头发镍含量显著高于低发区南宁市居民 (P<0.05)。镍可能与遗传物质损伤、诱发脂质过氧化物，降低机体免疫力有关，或与致癌物起协同作用。镍的致癌机理可能与它抑制苯并芘羟化酶而引起苯并芘增多及持续存在有关。江苏启东肝癌高发区土壤中含镍增高，并与肝癌发病有正相关。镍与镉都属重金属，对直接接触镍与镉的工人注意检测血中的含量，做到早期预防，保持健康。 关于致癌、防癌、抗癌微量元素的划分只是相对的，机体内各种微量元素之间存在着复杂微妙的平衡，缺乏与过量都可致病，营养的均衡是身体健康的保证。 参考文献: [1]苗键,高琦,许思来主编 微量元素与相关疾病[Ｍ] 郑州:河南医科大学出版社,1998 234 [2] 张文才,王学生,徐国卉等. 慢性乙型肝炎患者血清微量元素含量变化分析[J].微量元素与健康研究,2003,20(6):12 [3] 张玉勤(编译).硒与人类健康[Ｊ].国外医学情报,2001,22(6):6 [4]Gur-G,Bayraktar-Y,Ozer-D,etal.Determination of hepatic zinc content in chronic liver disease due to hepatitisBVirus.Hepatogastroenterology,1998,45(20):472 [5]刘运东,贾晓莹,王学敏 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Gastroenterology. 2004 ,127(5 Suppl 1):S79 发表时间：[2005-8-2]
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