人工肝技术及其发展概况
段钟平．陈煜
f首都医科大学附属北京佑安医院北京市人工肝治疗培训中心，北京100054)
文章编号：1009—5519(2006)21—3235—01 中图分类号：R5 文献标识码：A 人工肝脏简称为人工肝，是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时替代或部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝)勺能不全，肝衰竭或相关疾病的方法。人工肝技术主要用于急、慢性肝功能衰竭的支持治疗，为自身肝细胞再生及功能恢复创造条件；或作为肝移植前的暂时维持手段及移植后的肝脏最初无能状态时的短期替代，人工肝按照组成及性质主要分为非生物型人工肝、生物型人工肝、组合生物型人工肝三类。非生物型人工肝指人工肝系统 不包括生物部分(如活的细胞、组织或器官)构成的人工肝支持系统．常用的方法包括血液透析、全血，血浆灌流吸附、血液滤过、血浆置换、分子吸附再循环(MARS)等。非生物型人工肝的功能以解毒为主，部分非生物人工肝还兼有补充体内需要物质的作用(如血浆置换)。虽然已经过近半个世纪的发展，非生物型人工肝仍是目前人工肝的主流技术，占人工肝治疗病例的绝大多数。生物型人工肝指将同种或异种动物的器官、组织或细胞等与特殊材料和装置结合构成的人工肝支持系统。生物型人工肝包括以往的离体肝灌流、人一哺乳类动物交叉灌流、初期体外生物反应器(内含肝组织匀浆、新鲜肝脏切片、肝酶或人工培养的肝细胞等)。20世纪80年代后期，生物型人工肝一般专指人工培养的肝细胞为基础构件的体外生物反应系统。组合生物型人工肝是由生物及非生物部分共同构成的人工肝支持系统。 在人工肝半个世纪的发展过程中，大致可分两个方面：传统血液净化和人工肝支持技术的发展；现代人工肝支持技术的发展。
1 传统血液净化和人工肝支持技术的发展
早期人工肝装置的设计以提供小分子毒物血液解毒功能为主。到了20世纪70年代，随着膜材料与膜技术的发展，尤其是聚丙烯腈膜的出现，使血液透析治疗肝病的疗效有所提高．可改善部分肝昏迷患者的意识状态，但该膜对大分子物质、亲脂性物质及与血浆蛋白相结合的毒性物质清除率较低。疗效非常有限。血液灌流吸附是血液借助体外循环．通过装有固态吸附剂的容器吸附去除某些外源性或内源性毒性物质．从而达到治疗作用的传统血液净化技术。至今研究和应用较多的灌流材料为树脂和活性炭。70年代后开始用半透膜等物质包裹吸附材料后生物相容性有所提高。临床应用逐渐增加。血浆置换属于非选择性解毒方法，可清除血浆内不同大小、不同溶解性、不同存在状态的多种血液毒性物质．除解毒功能外。还能补充白蛋白、凝血因子以及其它外源血浆具有的生物活性物质。血浆置换是目前较为成熟的肝脏替代疗法。尽管各种生物型和非生物型人工肝技术快速发展。血浆置换仍是目前主要和基本的人工肝治疗方法。生物型人工肝几乎与非生物型人工肝同时起步。20世纪70年代Segien等对肝细胞的分离进行了较深入的研究．将其发展成完善的原位两部灌流法．使获得高产量的活肝细胞悬液成为可能，为下一阶段以培养肝细胞为基础的生物型人工肝做出了重要贡献。20世纪80年代后期，出现了以培养肝细胞为基础的新型体外生物人工肝支持系统，生物人工肝进入了快速发展的时期。
2 现代主要人工肝支持技术的发展
2．1 连续性血液净化技术：近年应用的连续性血液净化，以往称为连续性肾脏替代治疗．尤其连续性静脉一静脉血液滤过(CVVHF)。采用静脉一静脉血管通路。借助血泵辅助驱动血液循环，以缓慢的血流速度持续稳定进行溶质交换和水分清除。CVVHF具有血流动力学稳定、包括细胞因子及炎性介质在内的溶质清除率高、生物相容性好、可提供充分的营养支持、改善组织氧代谢、持续维持内环境稳定等优点。对于重症肝病患者．尤其是血流动力学不稳定和严重高分解代谢的患者，CVVHF治疗可控制水电解质和酸碱平衡，并保证输入大量液体的需要，以摄人足量的蛋白质和热能。重症肝病患者由于营养不良，抵抗力低下，胃肠道淤血及腹水等因素，往往存在感染及内毒素血症，引发系统性炎性反应综合症(SIRS)，导致病情进一步加重。CVVHF通过有效地去除细胞因子及炎性介质。阻断SIRS向多脏器功能不全(MODS)的发展，可缓解病情、改善症状及预后。 2．2 组合型非生物型人工肝：血浆置换联合血液滤过．血浆置换联合血浆灌流，血液透析，滤过联合血液灌流，胆红素吸附联合血浆灌流等非生物人工肝方法组合应用，可以取长补短，分别清除大、中、小分子毒性物质，或分别清除水溶性物质、脂溶性物质。有些人工肝支持系统本身就结合了多种非生物人工肝方法，如MARS人工肝(分子吸附再循环系统)就结合了透析和灌流技术；Biologic—DT系统(生物透析吸附治疗系统)结合了透析和炭粉末吸附技术；PDF(血浆滤过透析)用一个特殊血浆分离器．同时进行血浆置换和持续性血液透析滤过。可以预见．把不同非生物型1flL液净化技术结合构成的人工肝支持方法在临床上的应用会愈加广泛。
2. 3 生物型或组合生物型人工肝：生物人工肝的核心成分是生物反应器中的细胞。胎肝细胞虽较理想，但受伦理学与来源的限制。肝干细胞体向肝细胞的定向分化与大量扩增技术难题还未取得突破，真正应用于生物人工肝尚需时日。目前，几种主要的生物人工肝应用的细胞基本上都是原代培养的动物肝细胞(主要是猪肝细胞)或人类肝肿瘤细胞系细胞。两类细胞各有优缺点，动物源性肝细胞可大量获得，但有导致人畜共患疾病、将动物源性疾病传染给人类、异种蛋白进入人体导致免疫反应等风险。肿瘤来源的肝细胞系虽可大量增殖．更接近人类肝细胞的功能，但有潜在致瘤的风险。目前国内外生物及组合型生物人工肝的初步临床应用显示，该方法用于治疗肝衰竭是安全可行的，作为肝移植的过渡性治疗是有效的。患者生存时间延长，等待肝移植的机会增加，部分肝功能指标改善，部分患者意识障碍及肝性脑病改善．但尚需进一步的大样本随机对照研究。生物人工肝在今后有望成为重肝、肝衰竭患者最具有创新性与挑战性的治疗措施。 | 
发表于 2006-12-27 17:03
