拉米之路(血清转换了)

dayang

关于“拉米”变异的问题，还是仔细学习学习说明书的好，说明书上有这样的阐述：YMDD变异株产生是本品耐药的主要原因，据III期临床研究显示，用本品治疗1年后，从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株

大家对“拉米”不要谈虎色变，忧心忡忡怀疑哪天会变异，可有离不开它。这种矛盾心理，长期困扰着我们，要知道还有68％～86％的人还没有出现变异，任何盲从行为，都会对我们的治疗产生影响。

我们一年四季都在定期检查，怕什么，即便是出现变异，在采取措施上也有一个最佳时机问题，我们在刚开始吃“拉米”时，不也是这样吗？

说明书还讲到：?香港中文大学威尔斯亲王医院为贺普丁做为期1年的研究,主要观察其对患者肝脏组织学的作用。共358例，25或100mg/d。结果肝脏组织学改善率为59%～67%，恶化情况较少（7%～10%），HBV DNA阴转率＞95%。ALT复常率为65%～72%，14%的患者的HBV DNA发生YMDD位点上的突变，但并未引起病情恶化。

附《贺普丁中文说明书》见下帖。

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贺普丁中文说明书

　heptodin

　　[通用名称] lamivadin，拉米夫定

　　[化学名称]（2R-顺式）-4氨基-1（2-羟甲基1，3-氧硫杂交环戊-5基）1H-嘧啶-2酮

　　[药理作用及作用特点] 本品口服吸收后，经门静脉到达肝脏，然后进入肝细胞，在细胞内转换成活性三磷酸盐。本品的5’三磷酸化合物低浓度时，能竞争性地抑制D HBV编码的DNA聚合酶，结合到新合成的HBV DNA中，这种结合使DNA链的延长终止，从而抑制病毒DNA的复制。

　　本品作用特点为：①为纯左旋体（一）-对映体脱氧胞嘧啶类似物，与天然苷构型完全相反，因此对人体细胞毒性较小；②作用快：1～3周就可以见HBV DNA浓度下降，甚至转阴，服药期间疗效好，能保持良好的转阴状态；服药12周，ALT复常率达60%；能显著改善肝脏的炎症性病变，减少肝纤维化的进展，并使乙型肝炎e抗原（HBeAg）的血清转换率增加，在进行长期治疗时耐受性良好；③本品不抑制共价闭合环状DNA（cccDNA），因此停药后易反跳，故需长期服药；④YMDD变异株产生是本品耐药的主要原因，据III期临床研究显示，用本品治疗1年后，从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株；⑤费用较低，患者顺从性好。

　　[药代动力学]　吸收：口服给药后迅速吸收，Tmax为 0.5～1h，绝对生物利用度稳定在80%～85%，食物能延缓本品的吸收，但不影响吸收的程度。分布：给药后广泛分布于人体，表面分布容积（Vd）为1.3～1.5L/kg,提示本品除可在循环系统流动外,还可穿透组织,这种特异性可能有利于药物修复HBV感染的肝细胞;血浆蛋白结合率在100ng/ml的浓度下为35%～50%,但浓度＞100ng/ml时蛋白结合率＜10%;本品还可通过血脑屏障进入脑脊液.代谢与清除:在口服给药后24h内,大约90%以原型或(和)大约5%～10%以反式亚砜的形式一并从尿中排泄,其消除半衰期为5～7h。

　　[适应证]　用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎及艾滋病的辅助治疗。 [用法与用量]　 艾滋病：成人150mg,po,bid,与齐多夫定合用（对于体重不足50kg的成年人，4mg/kg,bid，直到最高剂量150mg）;慢性乙型肝炎：100mg/d,疗程为12周。

　　[不良反应]　常见的有上呼吸道感染样症状，如头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻等。

　　[注意事项]　 ①对本品过敏者禁用；②对于肌酐清除率＜30ml/min的患者，不建议使用本品；③妊娠期间一般不应使用；④与具有相同排泄机制的药物（如甲氧芐啶）同时使用时，本品血药浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功能损害的患者应注意：⑤目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料；⑥本品停药后，容易反跳，因此停药期间，每月要复查血清ALT，如正常，则3个月要检测1次HBeAg或HBV DNA，如果由阴性转为阳性，则必须要重新开始第一轮治疗。

　　[临床疗效] 由北京友谊医院、北京地坛医院、中山医院医科大学第三附属医院、上海第二医科大学仁济医院、上海市静安区中心医院第5个单位，比较安慰剂（99例）和贺普丁（293例）治疗HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙肝病患者的临床疗效。服药方法为100mg/d,po，疗程12周。结果贺普丁组HBV DNA最终阴转率为78.5%,ALT复常率为60.9%,均明显优于安慰剂组(分别为11.1%和27.5%);两组不良反应的发生率和程度无显著差别.

　　香港中文大学威尔斯亲王医院为贺普丁做为期1年的研究,主要观察其对患者肝脏组织学的作用。共358例，25或100mg/d。结果肝脏组织学改善率为59%～67%，恶化情况较少（7%～10%），HBV DNA阴转率＞95%。ALT复常率为65%～72%，14%的患者的HBV DNA发生YMDD位点上的突变，但并未引起病情恶化。

　　[规格包装] 片剂；100mg,14片/盒

　　[参考价格]　零售价：266元/ 盒

　　[贮存条件] 遮光、密封、阴凉、干燥处保存；有效期2年

　　[生产厂家] 葛兰素威康英国行动有限公司

　　[批准文号] 国药准字X-19990172

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新版的说明书涉及变异问题时有这样的话：长期使用拉来夫定，可导致HBV对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此种变化与HBV聚合酶催化反应区YMDD序列552位点上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代以及528位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关。在体外，含YMDD变异的HBV重组体的复制能力低干野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它变异是否与其对拉来夫定的体外敏感性下降有关
随拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的YMDD变异株，这种变异株对拉米夫定的敏感性下降(参见［临床研究］部分)．如果病人的临床情况稳定，HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可—持续治疗并密切观察。有少数病人在出现YMDD变异后，由于拉米夫定的作用降低，  可表现为肝炎复发，可出现HBVDNA和ALT水平回升到治疗前水平或以上．一些有YMDD变异的病人，特别是在已伴有肝功能失代偿或肝硬化的病人，有罕见报告病情进展导致严重后果甚至病例死亡，由于在这种情况下停用拉米夫定也可能导致病情进展，因此对于在使用拉米夫定治疗过程中出现肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜随意停用拉米夫定。所以，如果疑及出现了YMDD变异，应加强临床和实验室监测可能有助子做出治疗决策。

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资料来源：

乙肝信息网http://gb.91.cn/yigan/ypzq/lfmd/2006-12-09/262641.htm

拉米夫定相关性病毒变异的临床研究

拉米夫定（lamivudine）对乙型肝炎病毒（HBV）DNA的抑制作用及治疗HBV感染的短期疗效已得到肯定。但由于长期应用拉米夫定可诱导HBV发生YMDD的变异，因此病毒变异后的影响成为人们倍受关注的问题。我院在用拉米夫定治疗3年以上的46患者中检测HBV的YMDD变异，并对这些患者进行了1年以上的随访，现报告如下。 1 资料来源与方法： 本研究选择我院门诊患者中年龄16～65岁，HBsAg和HBeAg阳性半年以上，HBV DNA阳性，筛选前3个月ALT在正常上限10倍以下的患者。剔除HIV、HCV或HDV血清病毒学标志和自身抗体阳性，失代偿期肝病和有心、肺、肾等重要脏器损害的患者及妊娠妇女。所有患者服用拉米夫定100mg/d治疗，在第48周、104周和156周进行HBV变异的测定，并在治疗后第1年每4周和第2－3年每12周进行肝功能、生化学和HBV病毒学检查。发生病毒变异后，根据患者自愿的原则，继续使用拉米夫定治疗，并继续随访1年以上。所有患者的肝功能和生化学检测均于取血后立即送我院实验室检测，HBV血清学均由葛兰素威康公司送至新加坡国立大学医院中心实验室和上海瑞金医院病毒研究室统一检测，HBV变异的测定由葛兰素威康公司在美国北卡罗来州的研究所进行。 2 结果： 2.1 拉米夫定长期治疗后病毒变异的发生率 根据上述标准，我们共筛选病人282例，最后入选病人100例，入选的病人中完成52周者97例，完成104周者82例，完成156周治疗者63例。拉米夫定治疗的第48周发生HBV变异者较少，97例患者中仅6例(6.2％)检测到变异株，其临床特点尚不明显。第104周时发生变异的患者上升至33例（40.2％），其中完全变异株感染者16例（F组），野毒株和变异株混合感染者17例（M组），有49例患者未检测到HBV的变异（N组）。在拉米夫定治疗的第156周，变异率可高达62.2%(46例)。 2.2 病毒变异对影响拉米夫定疗效的影响 本组患者在治疗的104周，有33例（39.8％）患者检测到HBV的YMDD变异株，其中完全变异株感染者16例，野毒株和变异株混合感染者17例。完成156周治疗后，发生变异的患者中只有5例（15.2%）患者的HBV DNA阴转，4例（12.1%）HBeAg阴转，3例（9.1%）发生HBeAg/抗HBe的血清转换；而未发生变异的患者有18例（45.0%）HBV DNA阴转，17例（42.5%）HBeAg阴转，15例（37.5%）发生HBeAg/抗HBe的血清转换。 病毒变异导致HBV耐药的发生率增加，部分患者再次出现HBVDNA阳转和ALT升高。个别患者ALT升高达500-600IU，伴有乏力、恶心等消化道症状，无出现黄疸及肝病失代偿表现者，均经对症、保肝联合治疗或试用其它抗病毒药物治疗，病情无明显加重，无出现肝衰竭者。 　　HBV DNA变异对患者血清平均ALT的影响见图2。从图2中可以看出，未变异组和变异组在拉米夫定治疗后血清ALT很快降至正常；但随着病毒变异的发生，变异组的ALT逐渐升高，而未变异组患者的平均ALT始终保持正常。 2.3 变异后继续治疗的影响： 发生病毒变异后，根据患者自愿的原则，继续使用拉米夫定治疗，并继续随访1年以上。 随访过程中发现，13例治疗前HBV DNA阳性，而ALT正常的乙型肝炎病毒无症状携带者发生病毒变异后，有8例仅为HBV DNA阳性，ALT仍保持正常；其余的5例（38.4%），不仅HBV DNA发生反跳人(再次阳转)，而且出现ALT的升高，发生病毒变异后肝炎。这13例患者在以后的治疗中无1例发生血清转换及HBV DNA阴转者。说明乙型肝炎病毒无症状携带者服拉米夫定的疗效欠佳，且变异后无需继续服用。 33例治疗前ALT异常的慢性乙型肝炎患者发生变异后继续治疗，有8例在208周时再次发生血清转换，其中3例患者的HBV DNA再次阴转。提示病毒变异后，慢性乙型肝炎患者中仍有部分可实现血清转换。 3．讨论： 慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是危及世界健康的一个大问题，是人类慢性肝病和肝癌的重要致病因素，其治疗问题迄今仍未完全解决。尽管拉米夫定在治疗HBV感染上取得了重大的突破，但其在长期治疗中导致的病毒变异仍然是一个棘手的问题。 根据3年来对拉米夫定的疗效及相关性变异的临床观察，我们有以下体会。 3.1 拉米夫定对HBV DNA阴转有明显疗效，治疗1年时有80%以上的患者HBV DNA阴转；随着DNA滴度的下降和阴转，患者的ALT下降。但随着治疗时间的延长，病毒变异的发生率增加。第1年、第2年和第3年的病毒变异率分别为：6.2％、40.2％和62.2％。 3.2 病毒变异后，可出现HBV DNA和血清ALT的反跳。体外试验表明，拉米夫定诱导的HBV YMDD变异株比HBV的野毒株对药物的敏感性下降为万分之一以下[1]，因此提示，HBV DNA的反跳与拉米夫定诱导的病毒变异性耐药有关。 3.3 一些患者在出现病毒变异后ALT仍能保持正常，这可能是由于在混合变异的患者中，拉米夫定仍可抑制体内野毒株的复制；在完全变异的患者中，YMDD变异株的复制能力低于野毒株所致[2,3]。 3.4 治疗前ALT正常的乙型肝炎病毒无症状携带者发生病毒变异后，继续治疗时非但不会发生疗效，无1例发生血清转换及HBV DNA阴转者，且有38.4%可发生变异后肝炎。这可能与HBV携带者机体的免疫功能处于耐受状态，缺乏对HBV感染肝细胞的免疫杀伤作用有关[4]。说明乙型肝炎病毒无症状携带者应慎用拉米夫定治疗，在治疗过程中如发生病毒变异则应停药。 3.5治疗前ALT异常的慢性乙型肝炎患者发生变异后继续治疗，仍有24.2%的患者发生HBeAg/抗HBe的血清转换。Yuen 等[5]也曾报告有2例患者在出现YMDD变异后发生了HBeAg 的血清转换。这可能与血清高ALT的慢性乙型肝炎患者机体仍具有一定清除病毒的免疫作用有关。 综上所述，我们认为拉米夫定治疗HBV感染的长期疗效与患者是否出现HBV的变异密切相关。病毒变异后是否继续治疗应根据患者治疗前ALT水平及变异后是否发生变异后肝炎来决定。治疗前ALT正常的HBV携带者，一旦发生病毒变异，则应停药；治疗前ALT异常的慢性乙型肝炎患者发生病毒变异后仍可继续治疗观察，如ALT明显升高，发生变异后肝炎，则应停药，或改用其他抗病毒药物治疗

如果爱下去

长~~~~~~~

wwwe666

拉米接近二年,9月检查结果NA阴,肝功正常,B超正常,二对半15阳,

...终于看到HBeAg转阴,二年了.

继续拉米!

wwwe666

拉米25个月，肝功基本正常（ALT偏低，只有4；总胆汁酸偏高15.6），HBeAb:2.22。终于看到了血清的转换，治疗的目标小三阳出现了！也许再过半年，可以试着停药。
治疗经历与战友们分享，谢谢！

痛恨病毒

原帖由 wwwe666 于 2008-11-17 18:00 发表
拉米25个月，肝功基本正常（ALT偏低，只有4；总胆汁酸偏高15.6），HBeAb:2.22。终于看到了血清的转换，治疗的目标小三阳出现了！也许再过半年，可以试着停药。
治疗经历与战友们分享，谢谢！ ...

你真坚强，向你学习，我发现乙肝大三阳已经有十几年的病程了，原来转氨酶都是正常范围，自07年12月产后听人介绍一贵州的草药能转阴，心动不已，想想反正孩子已经生了，就随便试试看吧，20贴药吃40天，隔一天吃一贴。1000来快钱，才吃10贴就感觉头晕的很，查一下酶升到80多，后来停了药就再也没吃过，以为会下降，但是都是高的，自4月份服垂盘草颗粒自今时高时低，最高的时候139。今天刚查ALT82.AST133.病毒3.14E*7，人民医院的感染科医生建议我吃恩替卡韦片一天一颗，一个月后复查，中医院的一个医生建议继续吹盘草，说目前没有特效药而且我的转氨酶不是很高，吃抗病毒的药效果可能不是很好，我若若的问一下我吃啊德好还是恩替好

wwwe666

首选是干扰素，其次才是拉米/阿德/恩替。中药不用再试。具体的要去大医院问医生。
个人认为有钱的话当然是恩替好过阿德。

wwwe666

但有一点可以肯定，你不能再拖，一定要抗病毒。