Introduction of a treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the U.S
[关键词]肝炎病毒，乙型；肝炎，乙型，慢性；治疗
[Key words] Hepatitis B virus; Chronic hepatitis B; Therapy
[First author’s address] Department of Microbiology, Peking University Health Science Center, Beijing 100083, China
Email:[email protected]
2004年Keeffe等[1]在“临床胃肠病和肝病学”杂志上发表“美国慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范”。近2年来，由于美国食品药品监督管理局 (FDA)先后批准恩替卡韦和聚乙二醇化干扰素(PegIFN) a－2a用于慢性乙型肝炎治疗，并对慢性乙型肝炎的自然史有了新的研究结果，因此，最近Keeffe等[2]美国肝病专家对该《规范》进行了修订，并发表于2006年7月“临床胃肠病和肝病学”杂志。
在修订该《规范》前，专家们从PubMed上通过计算机收集2003年1月1日至2005年7月28日发表的有关文献，同时手工收集其他有关文献。根据共同制订的文献采用和排除标准，从455篇文献中，采纳了37篇全文，并从2004年及2005年消化疾病周、2003年和2004年美国肝病学会年会，以及2004年和2005年欧洲肝病学会年会论文集中选取28篇摘要，后来还选取了2005年美国肝病学会年会的一些论文摘要，作为该《规范》修订的依据。
专家们根据循证医学证据提出建议；如无证据可查，则根据专家们的临床经验和意见提出建议。制订该《规范》的目的是帮助临床医生回答实践中的问题：① 应做哪些检验，如何解释检验结果；② 哪些患者应该治疗；③ 什么时候治疗和治疗多长时间；④ 用哪些方法治疗；⑤ 如何监测患者等。由于缺乏正式发表的治疗慢性乙肝药物的成本效益资料，因此，专家们在提出建议时，未考虑治疗费用问题。
由于2005年12月10日中华医学会肝病学分会和感染病学分会已正式发布我国《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，而且在我国学术期刊上介绍美国、欧洲和亚太肝病学会慢性乙型肝炎防治指南或共识已较多，因此，本文对该《规范》最新修改的主要内容作一简介。
一、慢性乙型肝炎病毒感染的定义和诊断标准
急性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染后，约3%~5%成人和高达95%儿童不能产生良好的免疫应答以清除病毒，因而发展成慢性乙型肝炎。
1. 慢性乙型肝炎：是指由HBV持续感染引起的肝脏慢性坏死炎症，表现为：① HBsAg阳性＞6个月；② 血清HBV DNA＞20 000 IU/mL；③ 丙氨酸氨基转移酶(ALT)和（或）天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平持续或间歇升高；④肝组织学检查表现为慢性肝炎，坏死炎症计分≥4。
慢性乙型肝炎可分为两类：①HBeAg阳性慢性乙型肝炎，即HBeAg阳性而抗-HBe阴性；②HBeAg阴性慢性乙型肝炎，即HBeAg阴性而抗-HBe阳性，多为前C和C启动子变异所致。
2. 非活动性HBsAg携带状态：肝脏HBV持续感染，但肝组织学无明显进行性坏死、炎症改变，表现为：①HBsAg阳性＞6个月；②HBeAg阴性,抗-HBe阳性；③血清HBVDNA＜20 000IU/mL；④ ALT和（或）AST水平持续正常；⑤肝活组织检查无明显炎症，坏死炎症计分＜4。
3. 乙型肝炎康复：是指既往有HBV感染，但目前无病毒学、生化学或组织学活动性HBV感染的证据，表现为：①既往有急、慢性乙型肝炎史或现为抗-HBc和抗-HBs阳性，或单项抗-HBc阳性；②HBsAg阴性；③血清HBV DNA测不到；③ALT水平正常。
二、HBV感染过程的临床术语定义
1. 乙型肝炎急性恶化或发作 (exacerbation or lare )：是指ALT间歇升高大于10倍正常值上限或2倍基线值。
2. 乙型肝炎再活动 (reactivation)：是指已知为非活动性携带状态或乙型肝炎康复者，其肝脏又出现坏死炎症。
3. HBeAg 清除 (clearance)：是指原为HBeAg阳性者现HBeAg消失。
4. HBeAg血清学转换 (seroconversion)：是指原为HBeAg 阳性和抗-HBe阴性者现HBeAg消失，但可检测到抗-HBe，并伴有血清HBV DNA降至20000IU/mL以下。
5. HBeAg又转阳(reversion)：是指原为HBeAg阴性及抗-HBe阳性者又转为HBeAg阳性。
三、HBV变异株
HBV变异可发生在不同基因片段，但与临床关系最为密切的HBV变异株主要有两种：
1. 前C和C启动子变异株：在HBeAg血清学转换后不久，或许多年甚至几十年后，发生HBeAg阴性慢性乙型肝炎，多数是由HBV前C和C启动子变异株所致。其中约30%~40%患者ALT水平持续升高 3~4倍；45%~65%患者ALT间歇升高，常有急性发作, 血清HBVDNA水平升高，特别是在ALT升高前，即可见血清HBV DNA水平升高。与HBeAg阳性慢性乙型肝炎相比，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的血清HBV DNA水平较低；疾病自发持续减轻较为少见 (6%~15%), 长期预后较差，其部分原因可能是由于这些患者多为HBV感染晚期。
2. 治疗引起的变异株：包括拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦等抗病毒药物引起的耐药变异株。
四、HBV基因型
HBV基因型与慢性乙型肝炎的进展和干扰素治疗的疗效有关。因此，专家组建议：慢性乙型肝炎患者应常规检测HBV基因型，以帮助确定发生肝硬化、肝癌危险性高的患者，特别是确定最适合于PegIFN a-2a治疗的患者。
五、HBV感染的诊断指标
1. 血清学指标：包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBs。
2. 病毒学指标：主要是指血清HBV DNA。专家组的经验是：即使患者的血清HBV DNA水平持续低于20 000 IU/mL，也可有进展性肝病，因此，血清HBV DNA水平低不一定病变轻，应进行个体化分析。专家组认为：目前用Roche COBAS Taqman HBV DNA 法最好，其检测的下限最低，定量线性范围较广 (50~109 拷贝/mL)[4]。由于目前缺乏标准化的HBV DN检测法，各实验室的结果难以比较，今后应建立HBV DNA标准品，所有结果应用IU/mL
报告 (1 IU/mL约等于5.6拷贝/mL)[5]。
3. 生化学指标：《规范》指出，不能单纯根据血清ALT,水平高低来确定病情轻重。有些ALT正常但HBV DNA水平高的HBV感染者，其肝活组织检查有明显炎症和纤维化[6]。最近有3项研究表明，12%~43% ALT正常的慢性HBV感染者的肝活组织检查有2级以上肝纤维化。其中2项研究表明，年龄大于40~45岁是预测肝明显组织学改变的独立因素，因此，对40~45岁ALT正常的慢性HBV感染者，应作肝活组织检查。对95 533名男性和47 522名女性前瞻性队列研究表明，ALT轻度升高者肝病死亡的相对危险性较高。与ALT水平低于20 U/L者比较， ALT 水平为20~29 U/L者的肝病死亡相对危险性高2.9倍；ALT水平为30~39 U/L者的肝病死亡相对危险性高9.5倍。因此，建议将男性ALT正常值上限定为30 U/L，女性定为19 U/L[7-9]。
4. 组织学指标: 肝活组织检查标本的组织学评价较ALT更灵敏、更准确。近年来发展的肝纤维化非创伤性血清学指标，虽然其结果令人鼓舞，但仍未完全验证。因此，尚不能在临床上常规应用。
六、慢性乙型肝炎患者评价
1. 最初评价: 包括病史、体检和实验室评价。实验室评价包括血常规、肝功能、凝血酶原时间、HBV复制指标 (HBeAg/抗-HBe、HBV DNA)、HBV基因型、排除其他肝炎指标 (检测:抗-HCV、抗-HDV抗-HAV)、检测抗-HIV、高危患者肝癌筛查(AFP和超声波检查)；肝组织学检查以确定慢性乙型肝炎的炎症分级和纤维化分期。
2. 对不进行治疗的患者随访评价：
(1) 对HBV DNA≥20 000 IU/mL、ALT正常、HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：每3~6月监测ALT。当ALT升高时，作肝组织学检查，以决定是否需要治疗。对高危患者应进行肝癌筛查。
(2) 对非活动性HBsAg携带者： 每6~12个月监测ALT。如ALT升高，检测血清HBV DNA，并排除其他疾病。对高危患者应进行肝癌筛查。
七、治疗对象
1. ALT水平正常或升高者：《规范》指出：肝细胞坏死程度与ALT水平不一定相关，检测ALT可能难以确定有坏死炎症和纤维化的患者，因为：① ALT 水平与体重指数、性别、血脂和碳水化合物代谢异常，以及患者是否接受血液透析相关；② ALT 升高可发生于各种情况，如HBeAg 消失、一些抗病毒治疗及其他病毒感染；③大多数亚洲患者ALT正常，但其中1/3以上为慢性乙型肝炎；④ 在亚洲和其他地区的B和C基因型患者易发生HBeAg阴性变异株 (前C和C启动子变异)，这些患者在抗-HBe阳性甚至在ALT正常时，HBV可活跃复制。因此，ALT水平正常者不一定不需要治疗。慢性HBV感染者的ALT水平应与血清HBV DNA水平和年龄综合评价，对可测到HBV DNA但ALT正常的患者应考虑做肝活组织检查，特别是35~40岁患者，他们不太可能是免疫耐受。如肝活组织检查有明显肝病 (即中度或以上纤维化和（或）明显坏死炎症)，应进行治疗；如患者的血清HBV DNA水平为20 000 IU/mL或更高，且ALT水平升高，无论是否做肝活组织检查，均应治疗。
关于HBV的治疗阈值，专家组认为，不可能确定一个HBV DNA阈值来鉴别是非活动性携带状态还是HBeAg阴性慢性乙型肝炎。但反复检测HBV DNA、ALT或肝活组织检查可予以鉴别。此外，对治疗慢性乙型肝炎，需要应用灵敏的实时聚合酶链反应（PCR）法，了解其基线时准确的HBV DNA水平，然后在治疗过程中继续应用该灵敏的实时PCR法，以便准确了解其对治疗应答及与耐药有关的病毒学“反弹”。
2. 慢性HBV感染者：可分为3类：① 亚洲慢性HBV感染者：多数是由围产期传播；在其感染60~70年后易发展为肝硬化和肝癌，且常在HBeAg血清学转换后发生；干扰素 (IFN) 很难清除HBV。最近的随访研究表明，这些患者用IFN治疗后，即使HBeAg血清学转换，仍有1%患者血清中用PCR可测到HBV DNA，其肝硬化和肝癌的发病率仍较高。② 非洲、地中海国家和美国阿拉斯加州的慢性HBV感染者，多为儿童时期经水平传播；多数HBeAg阳性患者的ALT升高；HBeAg血清学转换多发生于大龄儿童和青少年期。③ 西方发达国家慢性HBV感染者：多于成年期经性暴露、静脉内滥用毒品或输血传播；其慢性化率低于5%；ALT和HBV DNA水平高；对抗病毒治疗总应答率高。
八、治疗目标
《规范》指出，多数慢性乙型肝炎能被控制，但不能治愈。慢性乙型肝炎的治疗目标是消除或明显抑制HBV复制，防止肝病进展为肝硬化，并导致肝衰竭或肝癌而死亡或需作肝移植。因此，治疗的首要目的应是将HBV DNA降低并维持在尽可能最低水平 (即持续抑制HBV DNA复制)，从而达到另外的治疗目的，包括组织学改善和ALT正常化。对HBeAg阳性患者治疗的另一目标是HBeAg消失和抗-HBe阳转。这是治疗所希望的，因维持完全的HBeAg血清学转换，表示治疗可能停止，且在治疗停止后，继续维持疗效的可能性较大。虽然很希望HBsAg能消失，但短期抗病毒治疗难以达到，因此，这不是抗病毒治疗的共同目标。
九、慢性乙型肝炎治疗
1. HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗：见图1。
专家组建议，对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗期限为于HBeAg血清学转换后，HBV DNA降至用PCR测不到，然后再继续治疗6~12个月。对HBeAg血清学转换但HBV DNA仍可测到且较稳定者，应再继续治疗6个月；如仍维持HBeAg血清学转换，可考虑停药 (对非肝硬化患者)。如患者复发，可再治疗。如HBeAg阳性患者无HBeAg血清学转换，应长期治疗。治疗停止后，随访6个月时，普通IFN a-2b 治疗的HBeAg转换持续率为80%~90%；拉米夫定为50%~80%；阿德福韦酯为91%；恩替卡韦为82%。
2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗：见图2。
3. 代偿期肝硬化治疗：见表1。
4. 失代偿期肝硬化治疗：见表2。
专家组认为，肝硬化患者应长期和无限期治疗，直至患者HBV DNA阴性， HBsAg消失；治疗时每3个月进行1次监测；治疗前和治疗过程中监测肾功能，尤其是对有多种肾脏损害危险因素的患者更为重要。
5. HIV/HBV合并感染患者治疗：HIV/HBV合并感染患者的肝病病死率较单一病毒感染高14倍。如患者正进行抗HIV治疗，可选用替诺福韦、替诺福韦/拉米夫定、或替诺福韦/恩曲他滨高活性抗逆转录病毒治疗 (HAART)。如患者不作抗HIV治疗，用阿德福韦酯和恩替卡韦治疗在理论上有优越性，因该两种药无抗HIV活性。
6. HBV/ HCV 合并感染患者治疗：目前尚无HBV/HCV 合并感染患者的标准治疗方法。对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥20 000 IU/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。但对HBV DNA水平高并可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量PegIFN a-2a 和病毒唑治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用恩替卡韦或阿德福韦酯。
7. 进行化疗的乙型肝炎患者治疗：HBsAg携带者进行免疫抑制剂或抗肿瘤化疗时，20%~50%患者可发生HBV复制再活动，以及血清HBV DNA和ALT升高。虽然关于预防性抗HBV治疗的资料有限，但对HBsAg携带者在开始化疗或免疫抑制治疗时，应进行预防性抗HBV治疗，并在治疗停止后再维持抗HBV病毒治疗3个月。如需要治疗6个月以上，则建议用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗代替拉米夫定。
8. 孕妇乙型肝炎治疗：拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯属C类药品，该3种药在怀孕期间可继续应用，但拉米夫定对孕妇的安全性较阿德福韦酯和恩替卡韦更高。孕妇是否开始或继续抗病毒治疗，取决其肝病的病期，并应权衡对孕妇的潜在利益与对胎儿较小危险性的利弊。专家组建议，拉米夫定可作为孕妇乙肝治疗的一线药物。但如需要长期治疗，则在产后应改用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗。
十、联合治疗
一些研究表明，拉米夫定/IFN联合治疗有相加效果，但仍需大量设计良好的研究证实。最近对PegIFN a-2a临床试验表明，对HBeAg阳性和阴性患者，用PegIFN a-2a和拉米夫定联合治疗，与单独PegIFN a-2a治疗1年后比较，无相加作用。一次小的双盲单中心研究，30例患者随机接受阿德福韦酯或阿德福韦酯加恩曲他滨联合治疗48周后，联合治疗组血清的HBV DNA水平明显低于单独治疗组 (5.44:3.40)。但同样的研究表明，阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗并不比单一拉米夫定疗效好。联合治疗对预防耐药可能更有效，但需要有大量设计良好的研究证实。
十一、抗病毒耐药
用拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等药物治疗后，各年耐药发生率见表3。
抗病毒耐药的命名、预防和潜在处理：见表4。
《规范》指出，由于目前在临床上尚未常规应用基因测序法来检测耐药，因此，如用两种检测HBV DNA法，证明患者血清HBV DNA水平较治疗时最低值升高1 log，可确定为临床耐药。接受拉米夫定治疗的患者应每3~6个月监测1次耐药情况；用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗患者，于治疗1年后，应每6个月监测1次耐药情况；对进展性肝病患者，更应经常监测 (即每3个月监测1次)。
参考文献
1 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the U.S. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004, 2:87-106.
2 Keeffe E B, Dieterich DT, Han SHB, et al. Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4 (in press)
3 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891
4 Lindh M, Hannoun C. Dynamic range and reproducibility of hepatitis B virus (HBV) DNA detection and quantification by Cobas Taqman HBV, a real time semiautomated assay. J Clin Microbiol, 2005, 43:4251-4254.
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8 Nguyen MH, Trinh H, Garcia RT, et al. Significant histologic disease in HBV- infected patients with normal to minimally elevated ALT levels at initial evaluation (abstr). Hepatology, 2005, 42:593A.
9 Lai M, Hyatt B, Afdahl N. Role of liver biopsy in patients with normal ALT and high HBV DNA (abstr). Hepatology, 2005, 42:720A.
2006-07-25 |
发表于 2006-10-23 00:34
