CD4 CD25 regulatory T cells may modulate the immune response to hepatitis B v

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调节性T细胞发育与转录因子Foxp3
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发布日期: 2006-08-15 13:52  文章作者: Alexander Rudensky 
文章来源: 丁香园  文章编辑: ache 
关键词: 免疫学 转录因子/Foxp3 调节性T细胞 自身免疫病变

Field: Immunology
Article Title: A well adapted regulatory contrivance: regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3
Authors: Fontenot, JD;Rudensky, AY
Journal: NAT IMMUNOL
Volume: 6
Issue: 4
Page: 331-337

Q：Why do you think your paper is highly cited?

A：This is a review paper in one of the "super-hot" areas of immunology, and our laboratory has recently made significant contributions to this field. This particular field is both of fundamental interest and is also important for clinically relevant studies.

Q：Does it describe a new discovery or a new methodology that?s useful to others?

A：This review paper describes a central role transcription factor Foxp3 plays in the development and function of a crucial subset of T cells?so-called regulatory T cells?controlling autoimmunity, anti-tumor immunity, and immunity to infections. A series of studies performed in the laboratory by Jason Fontenot established a role for Foxp3 as regulatory T cell lineage specification factor and provided definitive answers to several outstanding issues in the field.

Most importantly, these studies unequivocally demonstrated that lack of regulatory T cells results in an early onset, highly aggressive, and fatal autoimmune pathology affecting multiple organs.

Q：Could you summarize the significance of your paper in layman's terms?

A：This review paper describes a central role transcription factor Foxp3 plays in development and function of a crucial subset of T cells controlling autoimmunity, anti-tumor immunity, and immunity to infections.

Q：How did you become involved in this research, and were any problems encountered along the way?

A：Our interest in regulatory T cell biology can be traced to a journal club on "historic papers" in immunology organized by first-year graduate students in the department. A heated discussion in one of these journal clubs discussing early work of Sir Peter Medawar* on neonatal tolerance precipitated our thinking and interest in the problem of "dominant tolerance".

It also coincided with Marc Gavin joining the lab at that time as a postdoctoral fellow and Marc was very interested in starting a new project on regulatory T cells. Another major event was identification of transcription factor Foxp3 by Fred Ramsdell and colleagues at the Bothell, Washington-based firm Celltech, who greatly helped us to jump-start Foxp3-related research.

The main problem we encountered was the very intense competition the massive amount of publication in these areas which resulted in a flood of data of varying quality being published in a rush.

Alexander Rudensky, Ph.D.
Professor, Department of Immunology, University of Washington
Investigator, Howard Hughes Medical Institute
University of Washington School of Medicine
Seattle, WA, USA

问：为什么您认为您的论文有很高的引用率？
答：这是一篇关于免疫学非常热点领域的回顾性论文，最近我们实验室对该领域做出了重要的贡献。这个特别的领域对基础及临床相关研究都是至关重要的。

问：论文记述了对其它领域有用的新发现或新的方法学吗？
答：这篇回顾性论文描述了转录因子Foxp3 在一个重要的T 细胞亚系—称为调节性T 细胞（控制自身免疫、抗肿瘤免疫及对感染的免疫）中的发展及功能上所起的关键性作用。由Jason Fontenot 在实验室所作出的一系列研究确立了Foxp3作为调节性T 细胞系特异性因子的作用，而且，为该领域的一些重要的问题提供了确切的答案。
尤其重要的是，这些研究一致揭示缺少调节性T 细胞将导致早发、富于进攻性及致命的影响多器官的自身免疫病变。

问：您能不能用通俗的语言总结一下这篇论文的意义？
答：这篇回顾性论文描述了转录因子Foxp3 在一个控制自身免疫、抗肿瘤免疫及感染免疫的关键的T 细胞亚系中所起的重要作用。

问：您是怎样开始从事这项研究的，在研究的过程中遇到了哪些问题？
答：我们对调节性T 细胞生物学兴趣可追溯到一年级研究生组织的关于免疫学方面的“历史上著名的论文”杂志俱乐部。 杂志俱乐部所讨论的一个热点话题就是Sir Peter Medawar*从事的早期关于新生耐受方面的工作，从而激发了我们对“优势耐受”这个问题的思考及兴趣。
它也同那时作为博士后同行身份参加的Marc Gavin想法不谋而合，Marc对发起关于调节性T 细胞的一项新计划非常感兴趣。另一个重要事件就是Fred Ramsdell和其同事在Bothell—Washington为基地的Celltech公司—鉴定了转录因子Foxp3，他们极大地帮助我们发起与Foxp3-相关的研究。
我们遇到的主要问题是由于这些领域强大的竟争而引发大量的出版物所导致的不
同质量的资料短时间内大量涌现。
www.dxy.cn/portal/article/1/26/1571.html

编辑：西门吹血

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产生致病性效应细胞Th17和调节性T细胞的互相相反的发育路径

在激活后，T细胞经历了不同的发育通路，获得了特异的特性和效应功能。T辅助细胞（Th）传统上认为可以分化为TH1和TH2亚群。TH1细胞负责清除细胞内抗原，TH2细胞对于清除细胞外病原体有重要功能。最近，一个由白介17（IL17）诱导的不同于TH1TH2细胞的T（TH17）细胞被发现，并显示其在诱导自身免疫性疾病中具有重要的地位。对比看，CD4+CD25+Foxp3+的调节T细胞（Treg）抑制了自身免疫疾病，保护了组织免受损伤。转化生长因子（TGF-b）是产生Treg细胞的关键分化因子。此处我们发现，使用在内源性Foxp3位置插入了报告基因的小鼠，即IL-6，炎症时诱导表达的急性期蛋白，完全抑制了由TGF-b诱导的Foxp3+细胞的产生。我们也显示，IL-23是产生TH17细胞的分化因子。替代的，IL-6和TGF-b一起诱导了致病TH17细胞从幼稚T细胞的分化。我们的数据显示了在诱导自身免疫病的致病性TH17细胞和抑制组织损伤的调节（Foxp3+）T细胞的产生方面，存在两个相反的情况。

转化生长因子b诱导了TH17细胞系的发育

以能够产生白介素17（IL-17）为特征的效应CD4+T细胞的新的细胞系，T辅助17细胞系（TH17）最近基于其发育和功能上于TH1和TH2细胞系的不同而得到了确认。像TH1和TH2一样，TH17细胞也参与对了特定抗原的获得性免疫反应，比如细胞外微生物。TH17反应的失常与很多的自身免疫失常有关。TH17的发育与IL－23有关，其属于IL－12家族，与IL－12共享一个共同的亚单位IL-12p40。IL-23和IL－12受体共同分享一个亚单位，IL-12Rb1，与独特的诱导出现的成分，IL-23R和IL-12Rb2配对传递受体反应。此处，我们确定转化生长因子（TGF-b）在TH17发育中的重要作用。TGF－b上调了IL-23R的表达，因此传递了IL-23的反应。尽管，IL-23对于体外和体内IL-17诱导的T细胞的发育是非必要的,其在保护宿主抵抗微生物抗原方面还是必要的，比如Citrobacter rodentium。TGF-b对幼稚T细胞的作用可以被干扰素－γ和IL－4逆转，因此，提供了一种TH1、TH2和TH17细胞系分化的机制。

www.dxy.cn/bbs/post/view?bid=76&id=7756251

奋斗与突破

免疫方面的事情，中国最牛的人是第二军医大学的曹雪涛！

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调节性T细胞异常增加,肝癌患者生存期缩短  

本报讯 (驻地记者 黄显斌)解放军302医院全军传染病研究所所长王福生教授领衔的课题组,发现肝癌患者体内增加的调节性T细胞可导致CD8+T淋巴细胞功能损伤和患者的生存期缩短。该研究论文近日发表在Gastroenterology (2007,132:2328)上。

     据王福生教授介绍,调节性T细胞广泛存在于人体血液和组织器官中,是一类发挥免疫抑制功能的免疫细胞,在维持人体自身免疫稳定和调节免疫应答过程中起着关键作用。而人体中CD8+T淋巴细胞能够发挥有效的抗癌功能,在控制癌症发生过程中起着关键的作用。

     课题组结合临床,对123例慢性乙肝合并肝癌的患者、21例肝硬化患者和47名健康人进行比较研究,发现肝癌患者体内的调节性T细胞数量异常增加,分别是健康人的2~10倍和肝硬化患者的1.5倍以上,并且随着肝癌的发展,调节性T细胞增加的程度也越高。课题组通过统计学分析发现,增加的调节性T细胞可以显著影响肝癌患者的生存时间,调节性T细胞水平较低,患者的生存期较长;反之,调节性T细胞水平越高,患者的生存期则越短。此外,实验研究证实,患者体内异常增加的调节性T细胞可以与自身的CD8+T淋巴细胞直接接触,从而破坏CD8+T淋巴细胞,使之失去有效的抗肿瘤效应,从而促进了肝癌细胞恶性增殖。

     有关专家认为,调节性T细胞不仅可以作为评价肝癌患者疾病进展的一种临床指标,同时,该成果还为肝癌的免疫治疗开辟了新的途径。

   责任编辑 田晓青

国内新闻

www.cmt.com.cn/article/070816/a070816a0301.htm

[此贴子已经被作者于2007-8-18 17:05:52编辑过]

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解开人体“自我攻击”之谜

http://gzdaily.dayoo.com/html/2007-01/31/content_22682198.htm

大洋新闻

2007年01月31日

来源：广州日报

作者：任珊珊

　　人自身的免疫系统能够保持人体健康不受疾病侵害，但对很多人来说，免疫系统却是致病的原因。当自身免疫系统发生紊乱时，会将健康的细胞组织当作病毒杀死，从而引发多种免疫系统疾病。

　　近日，美国科学家发现了导致人体免疫系统发生紊乱的基因组，它们相当于免疫系统的“中层管理者”。这一发现成果很可能给人类免疫

系统疾病的治疗带来新的希望，目前已被最新一期的《自然》杂志发表。

　　翻译：记者任珊珊

　　原作者：Mary Carmichael

　　自我防御系统失控

　　免疫细胞“自相残杀”

　　在人体免疫系统中，一种名为T细胞的免疫细胞负责直接接触并抵抗入侵的病原体，而这类细胞是否能正常发挥功能，则是由“调节性T细胞”（regulatory T cells）控制的。简单地说， “调节性T细胞”如同一柄“双刃剑”，既能够阻止T细胞不辨敌我地攻击人体自身健康细胞，但当它的调控失效时，就会引发免疫细胞对正常细胞的“自相残杀”，其后果通常包括引发I型糖尿病、多发性硬化症、红斑狼疮等免疫系统疾病。

　　科学家们此前在研究中发现，“调节性T细胞”能否正常发挥作用，与一种名为Foxp3的主调控基因有关。如果Foxp3功能失常，人体就会缺少具有活性的“调节性T细胞”。但科学家一直不清楚Foxp3是如何控制“调节性T细胞“。

　　美国麻省理工学院Whitehead生物医学研究所的生物学家Richard Young和医学博士Alexander Marson等研究人员，近日发现30个被Foxp3直接调控的基因。正是通过与这些特定基因相结合，调控它们的活性，Foxp3才得以完成对“调节性T细胞”的控制。如果说主调控基因Foxp3相当于免疫系统的“老板”，那么，此次发现的30个基因就属于“中层管理者”。

　　免疫系统疾病与

　　“调节T细胞”受损有关

　　研究人员指出，人们在十年前就已经发现人体内的“调节T细胞”负责指挥免疫系统抵御外来侵害，而问题是为什么本该保护健康的免疫系统会攻击自身细胞。现在已经查明，在自身免疫系统混乱的机体内，“调节T细胞”存在基因缺陷。

　　当“调节T细胞”无法保证免疫系统正常运转时，免疫系统就开始攻击不该攻击的细胞。研究人员在老鼠身上做了实验，当“调节T细胞”被破坏之后，老鼠的多个器官患上了严重的免疫系统疾病。在人类常见的一些免疫系统疾病中，比如多发性硬化症等，并不是完全没有这种“调节T细胞”，但都会有一些功能失调。换言之，“调节T细胞”未能发挥应有的作用。

　　“调节T细胞”的问题究竟出在哪儿？“研究显示，免疫系统发生紊乱时，这些基因的活力都比正常情况下要低。正是这个原因使得“调节T细胞”的活力下降，导致其无法正常工作。3年前，科学家已经发现了控制“调节T细胞”的主调控基因，它被称作Foxp3。

　　研究人员使用DNA生物芯片技术扫瞄T细胞的完整基因组，并给Foxp3调控的基因进行了定位。在此过程中，研究人员们确认了702个Foxp3结合位点 。研究人员坦承，直到此次发现之前，他们对主调控基因Foxp3如何对“调节T细胞”发号施令，依然一无所知。

　　可用于器官移植

　　手术的抗排斥治疗

　　最新研究显示，这30个免疫系统的“中层管理者”没有正常工作。由于“调节性T细胞”是由这些特定基因控制的，因此可以说I型糖尿病、红斑狼疮、多发性硬化症、风湿性关节炎等绝大部分免疫系统疾病都由这些基因决定的。

　　研究人员说，下一步要做的是确定这30个特定基因是如何“发号施令”的。目前已经发现，这些基因彼此之间联系非常紧密，且通常一起联手对T细胞进行控制，但其具体的运行机制依然未知。另一方面，还要寻找能够模拟主调控基因Foxp3调控功能的化学药品，以达到有效治疗免疫。

　　除了用于治疗自身免疫性疾病外，这一发现还可用于器官移植手术中的抗排斥治疗。进行器官移植手术时，病人的身体一旦对移植外来的器官产生排斥反应，就会导致手术失败。因此，医生一般使用抗排斥药物来暂时抑制或关闭免疫系统。

　　目前主要用于抑制免疫系统的药物是环孢素，它能够抑制一种名为激活T细胞核因子（NFAT）的蛋白质，而主调控基因Foxp3也能够控制这种蛋白质。研究人员表示，在必要时也可以利用这30个基因的特性“有的放矢”，且抑制免疫系统的效果更为明显。

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肿瘤坏死因子α 阻止调节性T细胞对乙肝病毒特异性免疫反应的抑制作用

Title: Tumor necrosis factor alpha inhibits the suppressive effect of regulatory T cells on the hepatitis B virus-specific immune response.

Author: Stoop JN, Woltman AM, Biesta PJ, Kusters JG, Kuipers EJ, Janssen HL, van der Molen RG.

Sourse: Hepatology. 2007 Jul 25; [Epub ahead of print]

Chronicity of hepatitis B virus (HBV) infection is characterized by a weak immune response to the virus. CD4(+)CD25(+) regulatory T cells (Treg) are present in increased numbers in the peripheral blood of chronic HBV patients, and these Treg are capable of suppressing the HBV-specific immune response. The aim of this study was to abrogate Treg-mediated suppression of the HBV-specific immune response. Therefore, Treg and a Treg-depleted cell fraction were isolated from peripheral blood of chronic HBV patients. Subsequently, the suppressive effect of Treg on the response to HBV core antigen (HBcAg) and tetanus toxin was compared, and the effect of exogenous tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukin-1-beta (IL-1beta), or neutralizing antibodies against interleukin-10 (IL-10) or transforming growth factor beta (TGF-beta) on Treg-mediated suppression was determined. The results show that Treg of chronic HBV patients had a more potent suppressive effect on the response to HBcAg compared with the response to tetanus toxin. Neutralization of IL-10 and TGF-beta or exogenous IL-1beta had no effect on Treg-mediated suppression of the anti-HBcAg response, whereas exogenous TNF-alpha partially abrogated Treg-mediated suppression. Preincubation of Treg with TNF-alpha demonstrated that TNF-alpha had a direct effect on the Treg. No difference was observed in the type II TNF receptor expression by Treg from chronic HBV patients and healthy controls. Conclusion: Treg-mediated suppression of the anti-HBV response can be reduced by exogenous TNF-alpha. Because chronic HBV patients are known to produce less TNF-alpha, these data implicate an important role for TNF-alpha in the impaired antiviral response in chronic HBV. (HEPATOLOGY 2007.).

PMID: 17654744