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肝胆相照论坛 论坛 学术讨论& HBV English 存档 1 2006-8月-核苷类抗病毒药物综述-低科技等翻译 ...
楼主: medline

2006-8月-核苷类抗病毒药物综述-低科技等翻译

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发表于 2006-12-15 07:26

 

泰诺福韦酯

摘要
  
阿德福韦
  
恩替卡韦
  
泰诺福韦酯
  
参考

泰诺福韦酯,一个与阿德福韦紧密联系的无环核苷类似物,已经被批准用于治疗HIV感染。体外研究表明,它具有与阿德福韦等摩尔效力的抗HBV活性。[1]

 

对抗HBV的抗病度活性

临床研究证实泰诺福韦在抑制HBV复制方面的功效。大多数研究是基于HIV-HBV合并感染的患者小亚类的回溯分析。他们接受泰诺福韦最初是为了治疗HIV感染。[21-25]泰诺福韦的活性也在单独HBV感染的小病例系列中被观察到。[26-28]这些报告中的患者绝大多数都有拉米夫定耐药HBV。泰诺福韦导致血清HBVDNA水平降低4-6log,并且在长于24星期的治疗后,30%100%的病人的HBVDNAPCR化验检测不到(表1)。泰诺福韦的体内抗病毒活性在有或没HIV合并感染的病人中似乎是相似的。

 

1  初治HBV DNA>5log10 copies/mL长于24星期治疗后的研究总结

 

(省略)

 

一些临床研究提示泰诺福韦比阿德福韦带来更显著的HBV抑制。这可能与使用更高的剂量有关:300mg 10mg
  
在一项对53个拉米夫定耐药患者的非随机化研究中,48周泰诺福韦和阿德福韦之后,血清HBV DNA分别下降5.52.8log10 copie/mL[29]在另一项研究中,52HIV-HBV合并感染的患者,他们大多数先前有过拉米夫定治疗,被随机化接受泰诺福韦和阿德福韦对照治疗。从基线到第48周的血清HBV DNA变化的时间加权平均均值分别是-4.44 3.21log10 copies/mL

 

300mg泰诺福韦更高的效力被两个报告突出出来。那里记录了4个患者,当他们用泰诺福韦治疗拉米夫定抗药HBV达到血清HBVDNA抑制时,换成10mg阿德福韦后病毒回弹。[31][32]

在本期《肝脏病学》,Van Bommel等人[26]报道了他们对20个慢性HBV感染病人的经验。这些病人经过428个月单独阿德福韦治疗,低病毒学响应低(血清HBV DNA<4log10 copies/mL),于是转到单独泰诺福韦治疗。所有的患者在换成单独阿德福韦治疗之前,都有对拉米夫定的病毒学突破。在开始泰诺福韦治疗的时候,没有验出阿德福韦耐药株。经过3-24个月(众位数12个月)的泰诺福韦治疗之后,血清HBV DNA下降的中位数是3.8log10 copies/mL,并且19个(95%)病人血清HBV DNA水平用PCR 测定法检测不到。唯一一个持续检测出HBV DNA的病人服用减少的剂量,因为他的肾功能不全。

这样,积累的证据显示,300mg泰诺福韦比10mg阿德福韦有效抑制HBV复制。正在进行的第三期试验的数据将证实这种差别是否适用于单独HBV感染的核苷初治病人,或者这种差别是否持续超过1年。

[此贴子已经被作者于2006-12-14 17:42:27编辑过]

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与上重复

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发表于 2006-12-15 07:28

泰诺福韦耐药

到现在,只有一个泰诺福韦耐药变异株的报道,可能与迄今有限的临床经验有关,也可能与大多数患者有第二种抗病毒药(拉米夫定或恩曲他滨)的伴行投药有关。有可能,和阿德福韦一样,[4][8]有拉米夫定耐药HBV的病人转为恩替卡韦单独治疗,可能与更高恩替卡韦耐药可能性相关联。一项研究在43HIVHBV合并感染患者中的2个(5%)发现了 rtA194T(在密码子194丙胺酸置换成苏氨酸)合并拉米夫定耐药突变。尽管使用了24星期的泰诺福韦和拉米夫定联合疗法,这两患者仍然一直具有可检测到的HBV DNA水平。[33]A194T突变在开始使用泰诺福韦4877周后被发现。一个患者在发现A194T时,发生了肝炎爆发。然而,肝炎爆发与CD4细胞计数增加同时,血清HBV DNA保持抑制。在此后的14个月期间,血清HBVDNA 2.6增加到4.1log10 copies/mL,但是转氨酶水平保持正常。另一个患者在发现A194T突变后,血清HBVDNA进行性的减少,ALT水平正常。传染试验显示,单独的A194T突变导致对泰诺福韦的敏感7.6倍的下降;但是与拉米夫定耐药突变联合,敏感性大于10倍地下降。A194T突变的重要性需要证实,因为以上2个病例不代表发生抗病毒耐药患者中发现的典型临床模式,并且监视其它的泰诺福韦耐药突变应当继续。

 

不良事件。

长期泰诺福韦的使用被关于中毒性肾损害的顾虑蒙上阴影。已经有几例在用泰诺福韦治疗的患者中发生肾功能不全和小管功能紊乱的病例报告被发表出来。在大多数情形,肾的问题在停止使用泰诺福韦就解决了。说明很重要的一点,所有于泰诺福韦有关的中毒性肾损害的病例发生在接受多种药物治疗的有HIV感染的患者中。这些药物,其中可能有些有肾毒性或者为泰诺福韦的肾小管分泌竞争。另外,肾功能紊乱和低磷酸盐血症在HIV患者中并不罕见。[39]一个研究显示,31%HIV患者在基线有低磷酸盐血症,这个比率并不随泰诺福韦的治疗增加。[35]泰诺福韦治疗HIV感染的注册试验以及一个大回溯性队列分析表明,在1236个月的泰诺福韦酯治疗之后,在小部分(<14%)患者中发生肌酸酐清除率下降。另外,大多数的变化是轻微的,并没导致中止使用泰诺福韦。

早期使用高得多的泰诺福韦剂量的动物试验表明了泰诺福韦对骨骼系统的不良作用。到目前为止,这作用看来对人类是非进行性的,并且仅表现为轻微的骨矿物密度的降低[41]

 

HBV治疗中的脚色。

在现在进行第二、第三期试验在抗病毒素中,泰诺福韦看来是最有前途的。积累的证据提示,泰诺福韦抑制HBV复制比阿德福韦更有效力得多。泰诺福韦看来在抗野生型和拉米夫定耐药型HBV方面是一样有效。随着全球拉米夫定的广泛应用,以及选来治疗交叉耐药突变株的化合物(恩曲他滨、替比夫定和克拉夫定)的开发,急需一个对拉米夫定耐药HBV具有有力的、持久抗病毒活性的安全有效的救援治疗方法。泰诺福韦是否将在治疗乙肝方面取代阿德福韦,将取决于在第三期泰诺福韦治疗乙肝患者试验中,对优越的抗病毒活性和可比安全性的确认。在迅速发展的乙肝治疗物质中,泰诺福韦的脚色取决于对长期安全性(肾和骨)、对野生型HBVHBV变异株的功效以及对核苷类似物初治患者和核苷类似物经历患者的很低耐药率的验证。这里的变异株包括在酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)基序中对蛋氨酸的置换(对拉米夫定、恩曲他滨、替比夫定或者克拉夫定抗药的变异株)。

[此贴子已经被作者于2006-12-14 18:08:42编辑过]

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系统提示说不能超过26000个字,但我4000多字也要分成3部分才能贴出来。

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ardejiang的翻译,言简意赅。感谢medline找来好文章!

[此贴子已经被作者于2006-12-16 19:19:19编辑过]

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发表于 2007-2-5 11:37
有没有这方面详细的分子生物学资料?

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发表于 2007-2-6 18:03
我没找到过好的HBV分子生物学资料
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高山冰雪转贴的剥开乙肝病毒
写得比较好。
作者:珊瑚 来源:生物谷
http://www.hbvhbv.com/forum/viewthread.php?tid=500985
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抗先教授编著的乙型肝炎:基础和临床
好像介绍得比较深入
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十分感谢“低科技”的翻译,我等英文水平低下之人受益匪浅;看来象我这种拉米夫定变异的人,只好先吃着拉米+阿德然后等泰诺福韦了。

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DING

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