化学药物临床研究报告的结构与内容指导原则

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四、参考文献

1．FDA：Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月）

2．ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）

3．欧盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）

4．SFDA：形式审查要点（2003年）

五、起草说明

许多发达国家的药品注册管理部门都制定了统一格式和内容要求的指导原则，如FDA的Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月），EMEA的Day 70 Critical Assessment Report（2002年3月）等，目前欧盟、美国和日本的临床研究报告主要以ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）为规范进行要求。

我国目前尚无规范统一的报告结构要求及其内容说明的指导原则，长期以来形式上以总报告和分报告的方式，没有体现药品临床研究的自然思路，临床研究中，由于各个临床研究单位间对药品注册和GCP规范意义的理解和认识不同，总结报告的差别较大，出现有些必要的数据，分析和讨论缺如或流于简单，省略必要的过程说明和关键操作细节，疗效和安全性指标选择不当的情况皆不少见，导致临床研究报告水平参差不齐，所提供的可评价信息不完全，难以正确判断和评价受试药物的有效性和安全性，从而延长了审评时间；此外，有些研究单位由于对审评要求的不了解，造成了有些重要信息遗漏从而无法补救的情况也时有发生，最终造成申报单位巨大的资源和财富的损失。

比较国外的几篇指导原则，FDA的形成时间较早^[1]，而且目前业已接受ICH的指导原则^[2]，EMEA的D70指导原则^[3]主要是针对审评报告，故我们在起草本指导原则时以ICH为主要参考文献，其他作为辅助。

鉴于国内医药研发水平有限，临床研究水平包括人员素质和国外发达国家尚存在着较大差距，这种国情的差异决定我们不能全盘照搬发达国家的相应指导原则，而必须挖掘国外指导原则背后的科学依据，并在此基础上制定符合中国现实国情的临床研究报告结构和内容的指导原则，同时借此引导和规范国内研究单位以符合药品研究自然过程的思路去考虑临床研究的问题，而不是以简单的做作业方式机械地执行指导原则。

基于以上的考虑，本指导原则的初稿拟定后，经过药审中心的内部核定，于2003年11月2－3日在江苏泰州召开了由申报单位、审评专家、地方药监局代表和药审中心指导原则起草小组四方组成的课题研究组会议，对初稿进行了深入的讨论，对初稿的内容和结构进行了修订、补充和完善，从而形成目前的第二稿。

为使临床研究报告层次清晰，在结构编排上，我们引入“首篇”的要求，使已完成的临床试验的基本信息能够一目了然地表示，并将有关原始数据和表格包括统计分析报告以附件列于文尾编排，以避免重要信息的遗漏，同时也便于审评人员对数据进行核实和重新分析。

需要说明的是,当前我国的临床研究中,对进口药和仿制药品的临床研究为验证性的研究,而且此类研究所占的比例较大, 严格而言,此类研究的目的不完全等同于创新药品的II/III期临床试验,但考虑到临床研究报告的内容二者相差不大,因此起草过程中，经过讨论我们认为对此类研究的报告格式和内容可以按II/III期临床试验的格式和内容来要求,并在此特别说明,以免产生误解和困惑。对于临床药代动力学和生物利用度比较试验,其具体技术要求请参考相关指导原则,对其研究报告的格式和内容的要求我们也参考其相应的技术指导原则,并保持一致。此外，临床研究报告的格式上我们主要参考SFDA的《形式审查要点》（征求意见稿）^[4]，但并没有完全照搬，因为形式审查的格式尚未定稿，而且形式审查的格式原则上需依据本指导原则而定。

在有效性评价中，明确提出应包括按ITT原则进行的全分析集（FAS）分析和符合方案集（PPS）分析，这一要求也符合国际上的通用观念。因为二种分析从不同的角度反映药物作用的效应情况，符合方案集是一种较为理想的情况，而全分析集包括了失访的、退出的或依从性不好的受试者，则是更加接近药物以后实际应用的情况。在确证性试验对药物的有效性评价时，当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，对其差异应进行清楚的讨论和解释。如果从符合方案集中排除受试者的比例太大，则对试验的总的有效性会产生疑问。全分析集分析的方法是保守的，但可能更实际地反映以后现实应用的情况，而应用符合方案集分析可以显示试验药物按理想的假设情况使用的效果，但却可能夸大该药的实际应用的疗效。

关于多中心研究中的分中心小结，讨论中有人认为既然可以不进行统计学的假设检验，可以不必提供。但该部分内容对于准确把握临床试验的操作过程，实验方案的执行情况是很重要的信息来源，通过分中心小结，可以考察各分中心间的差异和不同，对正确评价总结报告中的结论有着重要意义。一般来说，各分中心的样本量较少，不足以进行假设检验，但如样本量足够，仍应进行假设检验。

安全性评价的内容中，我们采纳了ICH－E3中定义的重要不良事件的概念，即除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。讨论中有人提出这样的定义操作起来有一定的难度，而且主要研究者对概念的接受和理解尚存在差异，为此在报告中，略作修订，改成“主要研究者认为需要报告的重要不良事件”。

同样在安全性的评价中，关于Exposure一词，也存在不同的意见，在流行病学和毒理学中，多译成“暴露”，指危险因素或有害物质的接触过程，但临床研究者对该词的理解可能存在困难，因此在文中我们采取了折中的做法，以“用药/暴露（Exposure）”表示。

最后，将尚存在争议的两点在此提出来，希望能征求更广泛的意见和建议：第一，I期耐受性试验的格式中“8)给药途径”中需不需要提供“给药途径确定依据”。第二，附件7试验用药品检验报告书及试制记录，如为安慰剂时是否要求提供检验报告。

六、著者

《化学药物临床研究报告的结构与内容技术指导原则》课题研究组