自从2002年9月在亚太地区肝病学会议上确定了第二版乙型肝炎诊断与治疗亚太共识以后,阿 德福韦上市并已在全球应用,欧洲肝病学会发表了其共识,美国肝病学会也对其乙型肝炎指南作了新 的修订。在慢性乙肝的治疗方面也涌现了大量新的资料,故于2004年在中国台北召开了为期2天的专 家会议,修订原来的共识。本共识对慢性乙肝治疗的推荐意见所依据的证据分为四级:I级,至少有一项设计严谨的随机对照临床试验支持;Ⅱ级,有大规模的队列或病例对照研究支持;III级,有病例分析、病例报告或有缺陷的临 床试验支持;Ⅳ级为基于临床经验、描述性研究的专家观点或专家委员会报告。
1 在开始治疗前应对患者进行全面的评估和咨询(Ⅳ)。 开始治疗前对患者进行认真全面评估非常重要。基本评估包括全面的血生化、血常规及HBV复 制情况的检查。除药物治疗外,与患者的沟通也很重要,这甚至关系到抗病毒治疗的成功与否。这种 沟通应包括:让患者了解乙肝的传播方式和家庭成员的预防方法,在饮食、运动、生活方式上的注意事 项,易感染其它肝炎病毒的危险行为及其预防,定期随访和长期监测的重要性及可能的治疗方法。每种 治疗的适应症、风险与收益、优缺点和可能存在的问题也均应向患者做详细的解释。
2 ALT 持续正常或正常上限2倍以内(肝硬化者除外)不予治疗,但需要定期随访。并每3—6个月进行 一次肝癌的筛查(I)。
3 建议病毒复制伴ALT升高者在开始治疗前做肝脏活检(Ⅳ)。 现有资料认为ALT正常的患者对药物治疗的应答很差,因此对这部分患者不建议药物治疗。但第 一年应每3个月随访一次,对HBeAg阳性者以后每3个月随访一次,对HBeAg阴性者每6个月随访一 次;对肝癌高危人群(男性、40岁以上、合并肝硬化、有肝癌家族史)应每3—6个月做一一次B超和AFP 检查。相反,如果患者HBV复制活跃(HBeAg和/或HBVDNA阳性)而且A 升高,则需要治疗;建议治 疗前做肝活检了解肝脏纤维化分期、小叶炎症分级并除外其它因素所致的ALT升高。
4 4 HBVDNA阳性(>1 05拷贝/mL且A >2ULN者应考虑给予治疗(I)。对即将发生或已经发生肝 功能失代偿者应尽早开始治疗(Ⅱ)。对其他患者建议先观察3-6个月(Ⅱ)。ALT 持续(至少一个月以上)超过正常上限2倍 以上的患者可以开始治疗。ALT 持续上升(从正常或轻度异常开始)或正常上限5倍以上升高的患者 可能会有疾病加剧而发生重症肝炎或肝脏失代偿,特别是对于有严重肝纤维化的患者。因此,对这部 分患者应每周或每两周检查一次血清胆红素和PT,并尽快开始治疗以避免肝功能恶化和肝脏失代偿。 另一方面,疾病加剧有可能是自发血清转换甚至疾病缓解的先兆,所以,如果存在肝脏失代偿的危险, 也可先观察3—6个月再开始治疗。
5 常规干扰素或聚乙二醇干扰素(I)、拉米夫定(I)、阿德福韦(I)、a胸腺肽(Ⅱ)均可用于乙肝抗 病毒治疗。如担心发生肝功失代偿则建议选用拉米夫定(Ⅱ)。对于有病毒复制伴ALT正常上限5倍以上升 高的患者(HBeAg阳性或阴性,成人或儿童),特别是可能发生肝功能失代偿者,建议使用拉米夫定,因为 它起效快。也可用阿德福韦替代,尽管它比拉米夫定的抑毒效能低且起效较慢。干扰素对转氨酶较高 者疗效也较好,但它起效慢且有可能会导致肝脏失代偿,故在这种情况下通常不建议选用。
对于HBeAg阳性伴ALT 正常上限2—5倍之间的患者,常规干扰素或聚乙二醇干扰素、拉米夫定、 阿德福韦均可选用,没有绝对界限。在选择时,患者和医生需考虑疗程、费用、副作用等因素。
对于HBeAg阴性伴ALT 间断或持续升高、肝组织中重度炎症和肝纤维化、HBVDNA>10 5拷贝/ mL的患者,应用12个月常规干扰素或聚乙二醇干扰素的持续应答率高于相同疗程的拉米夫定,也可 选用拉米夫定或阿德福韦治疗,但需长期治疗,在选用拉米夫定时,还必须权衡治疗获益与病毒变异发 生耐药的风险。在选择时,需根据患者疾病严重程度、既往肝病活动情况、肝功能情况、副反应、价格以 及患者的意愿进行个体化考虑。
6 治疗过程中。至少每3个月查一次ALT、HBeAg和/或HBVDNA(I)。如用阿德福韦应监测肾功能 (I),应用干扰素需严密监测副反应(I)。7 治疗结束后,前3个月每月查一次ALT和HBV标志物(包括HBVDNA),以发现早期复发,然后每3个月(有肝硬化者或HBeAg/HBVDNA仍然阳性者)到6个月(发生应答者)检查一次(Ⅱ)。对未发生应 答者需监测有无迟发性应答。并确定何时开始再次治疗(Ⅱ)。
8 对常规干扰素目前推荐的疗程:HBeAg阳性患者推荐疗程为4_.6个月,HBeAg阳性者则至少1年 (I);聚乙二醇干扰素:HBeAg阳性患者推荐疗程为6个月(Ⅱ)。HBeAg阴性者为12个月(I);a胸腺 肽;无论HBeAg阳性(I)和阴性(Ⅱ)患者推荐疗程均为6个月。 无论有无应答,HBeAg阳性患者干扰素的疗程均为4—6个月;HBeAg阴性者12个月更好。干扰 素治疗停止后应随访6—12个月,以观察有无迟发应答、已发生的应答是否持续存在、是否需要再次治 疗或其它治疗。a胸腺肽的推荐疗程为6个月,停药后随访12个月。
9 拉米夫定或阿德福韦的推荐疗程为至少1年(I)。对HBeAg阳性患者,如果间隔6个月的两次 检测均已发生血清转换同时HBV DNA转阴,则可停药(Ⅱ);对于HBeAg阴性患者。如果至少在6个月 内3次检测HBVDNA阴性(RCR)且ALT正常,则可停药(Ⅱ)。 由于拉米夫定的YMDD变异率随疗程的延长而增加,如果患者间隔6个月两次检测均已发生血 清转换,建议停药;对于用药1年以上,HBeAg持续阳性的患者,应根据临床疗效、病毒应答情况、疾病 严重程度具体决定是否停药。拉米夫定的治疗可以持续到治疗终点或在发生YMDD变异时换用阿德 福韦。对于HBeAg阴性患者,尚无理想疗程,何时停药取决于临床应答和肝病的严重程度。
10 对于合并HIV感染的患者,如果患者的HIV感染不需要治疗,建议使用阿德福韦或干扰素(CD4> 400)。如果患者正在接受HIV感染的治疗,建议应将太诺夫韦,或太诺夫韦/拉米夫定同时包括在抗逆 转录病毒治疗中(Ⅱ)。如果患者伴有失代偿肝病,通常禁用干扰素或需减少用量,因为这时干扰素可 引起严重副作用(Ⅱ)。
11 当合并HIV感染的患者伴有或即将发生肝功能失代偿时,应选择拉米夫定(Ⅱ)。 所有乙肝病毒复制活跃、转氨酶高的合并HIV感染的乙肝患者均需治疗应根据患者HIV的情况 确定个体化的治疗方案。如果患者的HIV感染不需要治疗,单用阿德福韦10mg/日即可,因为它仅针 对HBV;这种情况下不推荐使用拉米夫定和齐多夫定,因为有发生HIV耐药的风险。如果患者正在接 受抗HIV的治疗则需采用包括太诺夫韦或拉米夫定/太诺夫韦的高效抗逆转录病毒治疗。
12 在接受免疫抑制治疗或化疗前,患者需查HBeAg;如HBeAg阳性,应在开始治疗前预防性服用 拉米夫定直至治疗结束6周以后(Ⅱ)。在有免疫抑制的患者、正在接受免疫抑制剂治 疗或化疗的乙肝患者,乙肝病毒会重新活跃起来,这一点已被公认。HBV的激活通常发生于最初2— 3个周期的化疗以后,在出现明显黄疸和肝功能失代偿前,给予拉米夫定治疗是有效的。在化疗前使 用拉米夫定预防性抗病毒治疗是一个较好的方法。尚无阿德福韦用于这种预防治疗的报道。
13 拉米夫定治疗期间发生YMDD变异者。可换用阿德福韦(I)。如果不能获得“挽救”药物。建议停 药并严密观察也是一种选择(Ⅱ)。
参考文献 2005年亚太肝病学会慢性乙型肝炎的诊断与治疗共识要点 张涛等。(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心) |