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1楼
发表于 2005-10-11 06:14
肝脏疾病治疗最新进展
周逸
关键内容
* 慢性乙型肝炎：抗病毒治疗是关键。(干扰素或核苷酸类似药拉米呋丁为首选药
物。两者均可使病毒复制抑制，肝功能和肝组织学改善，远期并可能防肝硬化
和肝癌发生。但需克服停药后复发和病毒耐药性（拉米呋丁）的缺点。免疫调
节疗法有一定疗效，其中以治疗性疫苗较有前途。
* 慢性丙型肝炎：治疗主要采用(干扰素，生化学应答率在治疗末为35%～50%，停
药后为8%～1%，病毒学应答率在治疗末为27%～35%，停药后为8%～12%。在远期，
干扰素亦能阻抑肝硬化和肝癌发生，干扰素-病毒唑 联合用药可提高疗效。
* 自身免疫性肝炎：首选治疗是免疫抑制剂，可单用强的松龙或强的松龙-硫唑嘌
呤联合用药。约65%的病例在18个月内取得临床生化和组织学缓解。
* 酒精性肝病：基本疗法为戒酒和营养疗法。在严重病例皮质类固醇可减少病死率。
丙基硫氧嘧啶也有改善肝损害的作用。
* 原发性胆汁性肝硬化：熊去氧胆酸是唯一法定治疗药物。对症治疗主要针对瘙痒、
嗜睡、骨病和脂肪吸收不良。肝衰竭者肝移植有良好效果。
* 非酒精性脂肪性肝炎：一般为非进行性，偶可引起肝硬化。治疗在于去除病因。
* Wilson病：治疗主要依赖络合剂，以青霉胺为首选，不耐受青霉胺者可应用曲
恩汀（Trientine）或锌盐，肝移植可治愈本病。
* 血色病：静脉放血是唯一有效的治疗方法，宜早期应用。一旦进入肝硬化往往
需肝移植。
* 肝细胞癌：肝肿瘤切除和肝移植为主要根治手段。局部疗法适用于肝储备能力差，
不适宜手术的小肝癌病例，也可用作肝移植前的准备治疗。化学栓塞疗法能使肿
瘤缩小，但不一定能提高生存率。
* 肝纤维化：抗纤维化以干扰素和“活血化瘀”中药较有前途。长期应用由丹参、
黄芪等中药，可使肝内炎症积分和纤维化计分降低。
* 门脉高压并发急性食管静脉曲张出血：除内镜下治疗有良好效果外，药物降压有
了重大进展。三甘氨酰赖氨酸加压素、生长抑素类似物能有效地降低门脉压力，
有助于控制出血；非选择性(受体阻滞剂能有效地防首次出血或再出血。
* 肝性脑病：“金标准疗法是乳果糖，可使70%~80%的病例脑病改善。治疗性灌肠和
不吸收性抗生素口服也有良好效果，可与乳果糖联合应用。鸟氨酸-天门冬氨酸盐、
苯甲酸钠能促进氨在组织内代谢和固定，也有一定疗效。
* 肝肾综合征：尚缺乏有效的药物治疗，早期肝移植是唯一有效措施。
* 自身性细菌性腹膜炎（SBP）：早期应用头孢噻肟或氧氟沙星有效。对易发生SBP
的高危人群，应用抗生素选择性肠道去污染，可使SBP发生率明显降低。
近年来，肝病治疗取得了重大进展。一方面，许多新疗法层出不穷，另一方面，
对一些传统疗法有了新的解释和改进。本文拟对经临床证实确有疗效的常见肝病的
治疗，作一介绍和评价。
慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染治疗的目的，近期在于抑制HBV复制，改善肝功
能；最终目的在于清除病毒，阻止向肝硬化和肝癌进展， 提高生存率。抗病毒是治
疗的关键。
干扰素（IFN(）
IFN(是治疗HBV慢性感染的法定药物(2)。Meta分析显示3~4个月治疗后30%~40%的病
例HBV-DNA（非PCR法）和HBeAg转阴,而对照组仅10~15%自发性阴转(3)。IFN(剂量宜
大，5mu，每日一次，或10mu，每周3次，至少连用6个月。无证据表明疗程1年以上
可以提高应答率。
一度认为华人HBV感染者对干扰素反应不佳，但进一步研究发现试验的病例中
包含了相当一部分ALT正常水平者。如果选择ALT升高者予以治疗，则HBeAg清除率
可达39%(4)。
抗HBe阳性、HBeAg阴性慢性乙性肝炎的治疗较困难，干扰素可抑制HBV复制，
诱导肝病缓解，但复发率甚高。
伴有肝硬化者，如代偿良好，仍可接受干扰素治疗，其效果与无肝硬化的慢性
HBV感染者相似；一旦发生肝功能失代偿，多数HBV停止复制，则干扰素无效；
实验室和临床改善主要见于轻度失代偿者，而不见于严重失代偿者。
干扰素治疗后HBeAg阴转的患者中， HBsAg可随着时间延长而于9%（中国人）
-65%（白种人）的病例转阴。HBsAg阴转者血清HBV-DNA （PCR法测定）常相应清
除，但肝和肝外组织中仍有HBV-DNA存在(2)。
在维持应答者，特别在HBeAg和HBsAg阴转者，几乎无例外伴随ALT正常化，肝内坏
死炎症减轻，但门脉炎症和纤维化等残存性肝损害仍存在。干扰素治疗能减少发生
肝硬化和肝癌的危险性。台湾报告干扰素治疗组67例中，在1.1~11.5年随访期内，
仅1例（1.5%）发生肝癌，而未治疗组34例中4例（12%）发生肝癌。10年累积生存
率治疗组98%，而未治疗组为57%。多因素分析显示干扰素治疗可减少肝癌发生，延
长患者寿命(5)。 意大利和阿根廷21个医疗中心回顾调查913例慢性乙型肝炎并发
代偿性肝硬化，发现干扰素治疗可使这类患者发生肝癌危险性减少2倍（6）。
核苷酸类抗病毒药
在此类药物中，最有希望的是拉米呋丁、法昔洛韦、阿的法韦和洛布卡韦。
拉米呋丁（Lamivudine,3TC）
在体内磷酸化后，与dGTP 竞争性掺入HBV-DNA，引起DNA链合成终止。临床试验显
示该药能使血清HBV-DNA迅速下降。持续用药1年以上可使90%以上病例血清HBV-DNA
维持阴性（非PCR法），70%左右病例ALT正常化，60%以上病例肝活检上坏死炎症反
应改善，肝纤维化停止发展(7)。HBeAg 的阴转率与治疗前转氨酶水平有关。血清
ALT水平高于正常上界5倍以上者，拉米呋丁治疗1年后HBeAg 的阴转率为64%，
2～5倍者为26%，低于2倍者仅5%（8）。未发现有与拉米呋丁相关的严重不良反应。
对于HBeAg阴性、HBV-DNA阳性者，拉米呋丁也有良好效果。60例接受拉米呋丁治疗
24周，63%血清HBV-DNA阴转，ALT降至正常，而对照组65例中显示完全反应者仅6%。
继续服药至52周时，60%的病例肝组织学改善，29%无改变，12%恶化；肝纤维化于
11%改善，86%无变化，2%加剧(9)。
该药适用于：干扰素无效或有禁忌症的慢性HBV感染，和肝移植后复发性乙型肝炎。
该药对肝细胞内cccDNA无效，以至停药后易复发；长期应用后约于10%～20%病例
出现HBV耐药性突变(1)。有两型突变：一是发生于HBV多聚酶基因C结构域的高保守
性YMDD位点，甲硫氨酸取代缬氨酸，以及B结构域内亮氨酸取代甲硫氨酸；另一种突
变系YMDD位点内甲硫氨酸被异亮氨酸取代。突变的出现伴随血清HBV-DNA再度转阳，
但临床上多数患者血清HBV-DNA和ALT水平仍比治疗前为低，提示药物对野生型病毒
仍能持续抑制，但停药后由于野生型病毒突然解除抑制，可引起肝病复燃，甚至发
生肝衰竭。
法昔洛韦（Famciclovir）
为无环去氧鸟嘌呤类似物，在体内磷酸化后，与dGTP 竞争性掺入初生态HBV-DNA链
中，导致早熟性链终止或DNA链失稳定性。临床研究显示法昔洛韦能抑制HBV复制，改
善失代偿性肝硬化和肝移植后复发性乙型肝炎患者的肝损害。由于拉米呋叮和法昔洛
韦作用于HBV复制周期的不同阶段，因此两者联合应用可能具有协同作用，并可减少
耐药突变株生成。有认为法昔洛韦能抑制肝细胞核内cccDNA。长期应用法昔洛韦的
患者也可发生HBV突变，主要发生于HBV多聚酶基因B结构域内(10)。
阿的法韦（Adefovir dipivoxil,bis-Pom PMEA）和洛布卡韦（Lobucavir） 前者
为腺嘌呤单核苷酸盐类似品，后者为鸟嘌呤核苷酸类似品，均可抑制HBV逆转录酶
和DNA多聚酶。临床研究显示两者均能降低慢性乙型肝炎患者血清HBV-DNA水平。迄
今尚未发现对阿的法韦耐药株(1,2)。
免疫调节疗法
胸腺肽
有报告12例胸腺素（Thymosin）治疗的HBV感染患者中，9例HBeAg转阴(11)。后有几
组大系列随机对照研究证实该药有肯定疗效。目前倾向于与干扰素联合应用(12)。
S和前S抗原疫苗
有一项前瞻性非随机性研究显示，14例慢性乙型肝炎患者接受3个标准量乙型肝炎疫
苗，其中3例HBV-DNA清除。有人将前S抗原掺合入乙型肝炎疫苗中，发现效果更好(2)。
DNA疫苗
与肽类疫苗不同，应用表达病毒原位蛋白的质粒DNA免疫，不仅能刺激B细胞也能刺
激T细胞（辅助性和细胞毒性）反应。在鼠的实验中发现用含有HBV表面基因的质粒
免疫，可诱发抗HBs反应。在表达HBV表面基因的转基因鼠，DNA免疫可减少HBsAg产
生。这一治疗方法正在从临床前研究过渡到临床试验(2)。
T细胞疫苗 动物反复暴露于含有主要HBcAg表位的肽，可诱发对HBcAg的CTLs反应。
给表达HBV表面基因的转基因鼠一种HBsAg引导性CTLs（HBsAg primed CTLs），引
起病毒RNA转录和病毒抗原翻译减少。用能刺激对HBV抗原起CTL反应的合成肽免疫，
可引起病毒清除，而不会引起大量肝细胞损伤。2期临床研究表明，给慢性HBV感染
者接种含有HLA限制性HBcAg CTL表位的疫苗，可促进CTL反应，但其抗病毒作用尚
较弱。
过继免疫转移 应用乙型肝炎疫苗免疫骨髓移植供体，可通过过继免疫转移，诱
发受体的抗HBs产生。给慢性HBV感染患者移植抗HBs和抗HBc阳性的骨髓，引起受
体HBV清除。但骨髓移植甚为复杂，其实用性尚待确定。
慢性丙型肝炎
丙型肝炎（丙肝）病毒（HCV）感染如果持续3~6个月以上，极少可能自发性
清除。极轻型或轻型慢性肝炎患者发生肝硬化的10年危险性不足10%，中型慢性
肝炎为44%，而中—重型或桥状纤维化患者几乎100%在10年内发生肝硬化。一旦
发生肝硬化，每年约有1.4%~ 6.9%的患者发生肝癌(13)。
目前有不少抗HCV治疗方法，但仅干扰素和干扰素-病毒唑疗法得到肯定。
干扰素
干扰素主要适用于血清转氨酶持续升高（大于正常上界的1.5倍），HCV-RNA阳性，
肝活检显示门脉性或桥状纤维化，伴中等度以上炎症和坏死者；对于转氨酶持续
升高，而组织学改变不严重，不伴有纤维化或仅有轻度炎症坏死性病变者，可定
期检查转氨酶，每3～5年作一次肝活检，必要时予以干扰素治疗；对于伴有代偿
性肝硬化，年龄小于18岁或大于60岁的病例，应权衡利弊，根据肝内病变活动性
和进展状况，决定是否应用干扰素治疗；已进入失代偿性肝硬化的丙肝不宜应用
干扰素治疗，因可促发肝衰竭；血清转氨酶持续正常的HCV携带者，干扰素治疗
不仅无效，且可促发肝损害，不宜应用(14)。
初次治疗应答率 6个月疗程生化学治疗末应答率（end of treatment
response, ETR）为35%-50%， 停药后6个月生化学持续应答率
（sustained response, SR）8%-21%；病毒学ETR 27%-35%，
SR 8%-12%。12个月疗程治疗的患者生化ETR与6个月疗程者无差异，但停药6个
月后的SR为19%-42%，几乎为6个月疗程的2倍。
影响疗效的因素 一系列因素可影响患者对干扰素治疗的应答率(15)。
HCV-RNA水平( 1×106基因/ml、HCV基因型非1型、不伴肝硬化者有较好疗效。
几乎所有取得ETR和SR的患者血清ALT在开始治疗后8-12周已降至正常。ALT
早期正常化对ETR测率为92%，对SR测率72%。一般说来，如果用药12周后，
ALT仍未降至正常，HCV-RNA仍呈阳性，意味着继续治疗不会取得疗效，可考
虑停药；如果ALT正常，HCV-RNA仍阳性，可继续治疗；如果12周时ALT正常
伴HCV-RNA 转阴，应继续用药至疗程结束，一般以用至12个月为宜。
在HCV-1b感染中，有一部分对干扰素仍呈敏感性。HCV非结构性5A基因
(NS-5A)区存在干扰素敏感性决定区（interferon sensitivity-
determining region,ISDR）。***资料显示，对干扰素应答率
在野生型HCV-1b（ISDR内无氨基酸取代）感染者为17%，在中间型HCV-1b株
（ISDR内氨基酸取代数1-3个）24%，而在突变型（ISDR内氨基酸取代数≥4
个）则高达74%。因此，ISDR内氨基酸取代数≥4个者对干扰素有良好反应
(16)。但在欧洲患者未得到证实。
复发和再治疗 50%—90%的病例在停药后半—1年内复发，表现为血清
HCV-RNA再度阳性，ALT再度升高。对初次治疗未应答或停药后复发的患者，
可予以干扰素再治疗。一般说来，如果初次治疗后取得生化学和病毒学应
答,再次治疗后往往在50%以上病例取得SR,尤其初次治疗仅使用标准剂量
（3mu,3/周，6个月）者，再次治疗的疗效往往更好；如果初次治疗后仅取
得生化学应答而无病毒学应答，或初次治疗使用的剂量甚大，后又复发，
则单用干扰素再治疗，往往难以取得良好效果，宜应用干扰素-病毒唑联合
疗法。再次治疗的疗程不宜短于12个月(17)。
持续应答的临床意义 获得生化和病毒学SR 的病例肝组织学明显改善甚至
完全正常。如同对慢性乙型肝炎患者一样，干扰素治疗也能阻抑慢性丙肝
进展为肝细胞癌。***Nishiguch 等(18)报告慢性丙肝伴肝硬化者随机接
受干扰素或安慰剂，4年内肝细胞癌发生率分别为4%和25%，即使在未出现
典型生化和病毒学应答的病例也有此种防作用。Kasahara等(19)对1022例慢
性丙肝接受干扰素治疗的患者随防13～97个月（平均36个月），共有46例发
生肝细胞癌， Cox回旧分析显示肝细胞癌发生的危险性在对干扰素无应答者
高于SR者7.9 倍。Serfaty等(20)发现虽然干扰素治疗的生化和病毒学SR甚
低（5%），但可明显降低肝细胞癌和失代偿的发生率，4年肝癌发生率在干
扰素治疗病例为4.4%，而在未治疗病例高达23%。干扰素的上述作用可能与
其抗纤维化、抗血管生成和激活NK细胞活性有关。
联合疗法
干扰素-病毒唑
单用病毒唑治疗疗效不佳。干扰素和病毒唑联合应用可提高疗效,适用于以下
病例(21,23)：(初次干扰素治疗后复发的丙肝患者，有效率可达80%，但对初
次干扰素治疗无应答的病例，有效率不足25%。(对干扰素呈低应答率的病例，
如HCV基因型1b、肝硬化者，联合疗法可使 SR提高2-3倍；③以前未应用过干
扰素的病例。一组45例未用过干扰素治疗的丙肝患者随机接受淋巴母细胞样
(干扰素IFNαn1、病毒唑、淋巴母细胞样IFNαn1+病毒唑，SR分别为7%、0%
和47%；另一组 100例患者随机接受干扰素-病毒唑联合疗法和干扰素-安慰剂，
二组ETR相似，而病毒学SR 在联合疗法组为45%，对照组仅23%。④肝移植后
复发性慢性丙肝患者。对20例患者先用联合疗法6个月，然后单用病毒唑维
持6个月，所有患者在联合用药期ALT 降至正常，10例HCV-RNA 转阴；在单
用病毒唑维持期，ALT有一例再次升高，HCV-RNA 在5例转为阳性，但无一例
出现排异现象，而在肝移植后单用干扰素者常出现此种并发症。
干扰素-胸腺肽
1996年一项开放研究显示，胸腺肽（TA-1）和IFNαn1 联合治疗对曾用α
干扰素无效的丙肝患者有效 (24)。1998年Sherman 等(53)报告103例肝活
检证实的慢性丙肝,随机接受TA-1+IFNα2b、IFNα2b+安慰剂或两种安慰剂，
共治疗21周，生化ETR在三组分别为37.1%、16.2%和2.7%，病毒学ETR分别为
37.1%、18.9% 和2.7%，组织学改善也以TA-1/IFNaα2b联合治疗组为多；生
化SR在联合治疗组14.2%，而在单用干扰素组仅8.1%。目前看来，胸腺肽对
丙肝有一定效果，但需与干扰素联合应用(25)。
干扰素-去铁疗法
血清和肝内铁水平与对α干扰素应答率之间呈反比的关系。目前已证明，
通过反复静脉放血减少体内铁负荷，可减轻慢性丙肝严重度，提高对干扰
素的应答率(26)。去铁疗法与干扰素联合治疗可提高生化和/或病毒学ETR。
汇总文献报告的196例治疗结果，仅用干扰素治疗者ETR平均为29%，而去铁
+干扰素组为63%。铁络合剂去铁胺也有效。
自身免疫性肝炎
本病的首选治疗是免疫抑制剂，可单用强的松龙或强的松龙-硫唑嘌呤联合
应用。约65%的病例在18个月内取得临床生化和组织学缓解，20年生存率超
过80%(27)。中年以上病例应联合应用维生素A、D和钙剂，以防治骨质疏松。
约有50%的病例常规治疗无效，可试用其他抑制药，如环胞素A、FK506、
Mycofenolate/Mofetil以及环磷酰胺。Budesonide为第二代
皮质类固醇，对糖皮质类固醇受体亲和力是强的松龙的15倍，首过肝清除
率高达80%。初步研究证明该药能降低血清转氨酶水平，而不引起外周血皮
质醇水平升高。肝移植对终未期病例有良好疗效，5年生存率高达90%以上。
酒精性肝病（ALD）
基本治疗是戒酒和营养疗法。戒酒可改善肝组织学，阻抑门脉高压和
肝硬化的发展。大多数ALD患者有蛋白质-热卡营养不良，应给予较高的蛋
白质（1.2~1.5g/kg）和热卡（35~40kcal/kg），如遇急性加剧时，还需
进一步增加。不能口服者，可予以静脉输注氨基酸，在8份对照研究中6项
肯定了其疗效。有许多药物试用来治疗ALD，但仅少数得到随机对照研究。
终末期患者可接受肝移植。
皮质类固醇
随机对照临床研究表明，严重酒精性肝炎患者（脑病、凝血酶原时间延长
和胆红素升高）用皮质类固醇治疗，可减少病死率25%。由于强的松需在肝
内转化为强的松龙才能发挥作用，因此主张选用后者(30)。
丙基硫氧嘧啶（PTU）
急、慢性酒精中毒可引起高代谢状态，肝内氧消耗均增加；酒精性肝损害
易发生于氧张力最低的肝Rappaport 3区，提示酒精性肝损害与肝缺血、
缺氧有关；动物实验显示PTU或手术切除甲状腺可部分地防止缺氧性肝损害。
因此，PTU可能对酒精性肝损害有治疗作用。对360例酒精性肝病作双盲随
机对照研究，2年内病死率在PTU组（150mg,每日两次）为13%，低于安慰剂
组（25%）。疗效主要见于严重病例。对于一些不愿戒酒，持续饮中等酒的
患者，给予PTU可能有助(31)。
原发性胆汁性肝硬化（PBC）
目前尚缺乏逆转或治愈本病的治疗。对症治疗主要针对瘙痒、嗜睡、
骨病和脂肪吸收不良。一些特殊药物对某些病例有一定效果，但除熊去氧
胆酸外，多数缺乏随机对照研究证实(32)。
熊去氧胆酸（UDCA）
该药是目前治疗PBC唯一法定药物。至少已有4项大系列随机、前瞻性双盲研
究，均显示临床生化学改善；2项研究显示能延长寿命。血清线粒体抗体
（AMA）滴度在UDCA治疗后下降或不能测出，血清免疫球蛋白（主要为IgM）、
外周嗜酸细胞趋于正常，某些免疫标志如细胞间粘连因子-1下降。该药甚
安全，仅少数患者可致腹泻。UDCA对无症状或症状前期PBC是否有效，尚
不明。
UDCA的作用机制可能与其细胞保护作用、调节免疫功能和抑制胆酸的细胞
毒性有关。有人认为UDCA可改变Th1/Th2平衡、抑制前列腺素E2或蛋白激
酶A和C产生，从而 抑制一氧化氮合成酶活性，减少一氧化氮生成，进而
发挥免疫调节作用(34)。 |
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