2004AASLD临床实践指导慢性乙型肝炎：最新建议（译文）

别靠近我

好好好　，，我顶，，顶顶。

三阳俱乐部

问楼主，美国人自己都不检查两对半，为什么把这样的药给中国人治大三阳呢？不明白。什么干扰素都不是中国生产的。也贵。一个月一万多。

ONLINE

治病也要分情况而治，美国人当然也查两对半，只是出于医学目的，而不是滥查。普通干扰素没那么贵。

taiyanghua

最惨是我，肝功一直正常，10的7次方。为了转阴，吃了三年草药，花了两万多。徒劳。

该死的起视。

虱

danco-hhx

我在深圳布吉医院,大三阳,医生开了吉林七星药业公司的 复方榛花舒肝胶良,还有广州敬修堂药业的 肝得治胶良,一个月用量700元,要吃三个月,请问有用吗??

虎缺

借宝地问问：我想检查到底B超、CD、核磁共振分别检查什么？哪种经济有效？

beichuanhe

ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎的诊断与治疗 北京大学人民医院 王 豪

ＨＢｅＡｇ是乙肝病毒复制的指标，其阳性（俗称“大三阳”）提示乙肝病毒复制活跃，病毒载量高。当ＨＢｅＡｇ转为阴性或同时伴有抗－ＨＢｅ转阳（俗称“小三阳”）时，往往伴有病毒载量的下降和肝功能的好转。但也有一些病人在出现ＨＢｅＡｇ转阴后仍然保持病毒的活跃复制，病毒的载量和肝脏的炎症活动度仍然很高，这类病人即称为ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝。 ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的定义为：①ＨＢｓＡｇ阳性＞６个月，ＨＢｅＡｇ阴性≥６个月；②ＨＢＶ ＤＮＡ阳性（任何非扩增法）或定量＞１０5拷贝／ｍｌ；③有肝损伤的证据，ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ至少１次，或＞１．５×ＵＬＮ间隔２个月或以上至少２次；④肝组织学检查有乙肝相关的中、重度炎症坏死；⑤排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。 ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝分布于世界各地，但其发病率不同。发病率最高的是地中海地区，约占全部乙肝病毒感染者的８０％～９０％，亚洲地区次之，约占３０％～５０％，我国约占３５％，北欧地区和美国约占１０％～４０％。近年来世界各地ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的发病率有增加趋势，值得我们注意。 注意与ＨＢｓＡｇ非活动性 携带状态相鉴别 ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝在慢性乙肝的自然史中处于较晚期的阶段，病人年龄往往较ＨＢｅＡｇ阳性乙肝患者大，平均４０岁左右，且以男性患者为主。肝组织学往往损伤较重，其中约１／３的患者已经发展到肝硬化。在临床上，病情的波动更常见且很少自发缓解。ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝应当与ＨＢｓＡｇ非活动性携带状态相鉴别。后者是指ＨＢｓＡｇ阳性，ＨＢｅＡｇ阴性，可有抗－ＨＢｅ阳性，ＨＢＶ ＤＮＡ（ＰＣＲ法）＜１０５拷贝／ｍｌ，但多数测不出，肝功能检查长期正常，肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变和纤维化，预后好。ＨＢｓＡｇ非活动性携带状态的患者与ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的鉴别要点在于，通过长期随访，前者ＨＢＶ ＤＮＡ保持低水平或阴性，肝功能检查长期正常，肝活检对于二者有重要的鉴别意义。但这两种情况在某些条件下也可以互相转变，体现了慢性乙肝临床表现的复杂性。 发生机制 与前Ｃ区、ＢＣＰ突变有关 ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的发生机制主要与ＨＢＶ基因前Ｃ区或Ｃ区启动子的基因突变有关。最常见的前Ｃ区突变是核酸链第１８９６位（第２８位密码子）由Ｇ突变为Ａ，即由原来的ＴＧＧ突变为ＴＡＧ，而后者是蛋白翻译的终止密码子，因此ＴＡＧ的形成导致前Ｃ区的蛋白翻译停止，ＨＢｅＡｇ不能产生。前Ｃ区的突变还与病毒的基因型有关， Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及部分Ｃ型容易发生前Ｃ区１８９６位的单个核苷酸的点突变，形成终止密码子。我国以Ｂ、Ｃ型为主，因此容易发生前Ｃ区突变。 核心启动子突变主要是基础核心启动子（ＢＣＰ）的突变，常见的是Ａ１７６２Ｔ和Ｇ１７６４Ａ的联合突变，可导致前Ｃ区ｍＲＮＡ的合成障碍，使ＨＢｅＡｇ的产生下降７０％，病毒复制增加，并同时使宿主的免疫功能增强。ＢＣＰ的突变也可以同前Ｃ区１８９６位的突变一起发生。ＢＣＰ突变的发生率也与病毒的基因型相关，如基因Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ型均常见ＢＣＰ突变。ＢＣＰ的突变不影响前基因组ＲＮＡ的转录，也不影响核心蛋白和聚合酶蛋白的翻译。 以前的报道认为，前Ｃ区１８９６位的终止突变可导致暴发性肝炎的发生，但近年更多资料证实，单纯的１８９６位突变并不增加病毒的复制和疾病的进展，因此有人将１８９６位的终止突变称为“无辜旁立者”。只有当前Ｃ区终止突变合并Ｃ区突变时才导致病情加重和病毒复制的增加。而ＢＣＰ突变则与疾病的进展密切相关。多数资料证实，ＢＣＰ突变后，ＤＮＡ复制增加。慢性乙肝、肝硬化和肝癌患者中８８％～１００％有ＢＣＰ突变。有报道发现，在ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝和非活动性ＨＢｓＡｇ携带者之间，前Ｃ区和Ｃ区启动子的突变率无显著差异。肝细胞癌（ＨＣＣ）更多见于ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝患者，有Ｃ区启动子突变者的ＨＣＣ多于无突变者。 坚持长期治疗 在慢性乙肝的抗病毒治疗过程中，一般以ＨＢＶ ＤＮＡ转阴或下降、ＨＢｅＡｇ转阴或转换、ＡＬＴ复常作为治疗的终点指标，达到该指标后停止治疗复发率较低。但ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的观察指标只有ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ，这两个指标容易达到但也容易复发。ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝病情重，进展快，治疗应积极，疗程应相对较长。目前获批准治疗慢性乙肝的药物都可以用来治疗ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝，主要有干扰素、拉米夫定和阿德福韦。这些药物都有一定疗效，但停药后有较高的复发率，因此最好的方法是延长治疗时间，即长期治疗。 １． α－干扰素 干扰素治疗ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的近期疗效一般在６０％～７０％左右，持续应答率约１０％～３０％。干扰素的疗效与疗程相关，延长疗程可以提高应答率，降低复发率。国外应用方法一般为：５～１０ ＭＵ／次，３次／周，疗程１６～２４周；或５～６ ＭＵ／次，３次／周，疗程１２～２４个月。在疗程为１６～２４周时，复发率为５０％～８９％，＞９０％的病人在１年内复发，经２～４年的长期随访，持续应答率为１０％～１５％。在疗程为２４个月时，复发率仅２５％～３５％。 此外有较多文献表明，干扰素治疗可减少肝硬化的发生，或减少肝硬化合并症的发生，降低ＨＣＣ发生率，有报道显示，干扰素治疗应答者中的ＨＣＣ发生率为２．９％，复发和无应答者则为８．７％。干扰素治疗后复发的患者中，有些可能再次出现病毒的清除并伴有生化学的改善，因此对于停药后复发的病例要加强随访。 ２． 拉米夫定 拉米夫定可以快速抑制ＨＢＶ ＤＮＡ的复制，且服用方便，无明显毒副作用，对ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝有较好的近期疗效，但疗程较短（＜２年）时易复发导致疗效下降。延长疗程可能增加疗效，但由于拉米夫定长期应用时病毒的耐药突变率快速增加，导致疗效下降。有作者报道，６５６例ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝和肝硬化病人，平均用拉米夫定治疗２３．５个月。９３．９％的病人出现生化学应答。在已经出现病毒学应答的患者中，３３．９％出现病毒反弹伴ＡＬＴ升高，这些患者９７％发生了ＹＭＤＤ突变。出现治疗应答的患者在治疗１年时８８．６％可维持疗效，治疗２年时疗效降为６３．３％，３年时为４８％，４年为３９％，在持续治疗的情况下疗效的逐渐降低与ＹＭＤＤ突变的发生直接相关。因此在出现拉米夫定耐药突变后应及时更换为其他有效的抗病毒治疗以维持疗效。但如果在拉米夫定长期治疗中未发生耐药，则患者往往会有很好的疗效。 ３． 阿德福韦 阿德福韦为嘌呤类核苷酸类似物，对乙肝病毒有较强的抑制作用。其特点主要有：对拉米夫定耐药病毒株（ＹＭＤＤ突变株）有较强的抑制作用，与拉米夫定无交叉耐药；长期用药不容易发生耐药突变，３年的耐药突变率＜６％。阿德福韦可用于对拉米夫定耐药的患者，也可用于初治的ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝病人，尤其适合长期治疗的患者。 ４． 聚乙二醇干扰素 聚乙二醇干扰素是一种新型干扰素，其主要特点是半衰期长，用药次数减少，对病毒抑制作用持久，疗效较普通干扰素高。最近发表的一项大规模临床研究分别以聚乙二醇干扰素、聚乙二醇干扰素联合拉米夫定、单用拉米夫定治疗了５３７例ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝患者，疗程为４８周，停药后随访２４周（共７２周）。在治疗结束时（４８周），ＡＬＴ复常率在三个组分别为３８％、４９％和７３％，ＨＢＶ ＤＮＡ＜４００拷贝／ｍｌ在三个组分别为６３％、８７％和７３％，提示拉米夫定较干扰素有更好的近期疗效。但拉米夫定在停药后复发率远超过干扰素，在７２周时ＨＢＶ ＤＮＡ＜２×１０４拷贝／ｍｌ的患者三组分别为４３％、４４％和２９％，ＨＢＶ ＤＮＡ＜４００拷贝／ｍｌ的患者在三个组分别为１９％、２０％和７％， ＡＬＴ复常率在三个组分别为５９％、６０％和４４％，提示应用聚乙二醇干扰素的两个组均优于单用拉米夫定组，且二者合用不能增加疗效。在肝脏组织学方面，拉米夫定和聚乙二醇干扰素的疗效差别不大。其中三个组肝脏炎症坏死改善率分别为５５％、４６％和４６％，纤维化改善率分别为１５％、１３％和１８％。在两个聚乙二醇干扰素治疗组共有１２例患者出现了ＨＢｓＡｇ转阴，单用拉米夫定组无１例ＨＢｓＡｇ转阴。最近２００５年欧洲肝病年会报道了该临床试验停药１年（９６周）的研究数据。与７２周类似，三个组ＨＢＶ ＤＮＡ＜２×１０４拷贝／ｍｌ的患者分别为４２％、４１％和３１％。ＨＢＶ ＤＮＡ＜４００拷贝／ｍｌ分别为１７％、１４％和８％。ＡＬＴ复常率分别为５９％、５２％和４３％。该数据提示，聚乙二醇干扰素α－２ａ治疗ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝在停药１年后仍可维持一定疗效。

beichuanhe

慢性乙型病毒性肝炎的治疗策略 北京解放军第302医院 张玲霞

中国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高流行区。干扰素α(IFNα)、核苷类药物和中药制剂都是当前临床治疗慢性乙肝的重要手段，但每种药剂的适应证范围均有一定局限性，药物可使HBV基因变异，停药后肝炎常复发，不良反应尚无法避免；携带乙肝病毒宿主的免疫耐受状态也常难以打破。 终生定期监测长期间断针对性治疗 对于有HBV复制指标且ALT水平升高3倍以上者，应立即进行抗病毒治疗。 对于有HBV持续复制，ALT正常或低水平波动者，应根据肝组织活检结果，或抗病毒治疗，或抗炎、保肝治疗，或抗肝纤维化治疗，或暂时不用药，或进行免疫调节观察。 对于非活动性HBsAg携带状态者，每6～12个月复查1次肝脏生化指标，必要时作B超，及时发现病情活动、转化，及早制订循证对策。 怀疑肝硬化或癌变者，应定期检测多项酶谱、肝纤维化4项、甲胎蛋白和B超作随访，较早发现肝硬化、肝癌，力争早治早切，提高疗效。 实施以抗病毒治疗为主的综合治疗方案 1. 抗病毒治疗： ⑴ 力求规范化 参考国际肝病学会和国内修订的“病毒性肝炎防治方案”和即将出台的“慢性乙型肝炎防治指南”、“拉米夫定临床应用专家共识”等资料，在专科医师指导下进行正规的抗HBV治疗。 ⑵ 适应个体化治疗 根据每个HBV感染者受染的方式不同、年龄不同、免疫状态的不同，病毒复制水平的高低、变异情况和对于药物反应的不同，制订个体化治疗的具体实施计划。 ⑶ 适当延长抗病毒治疗的疗程 抗病毒治疗有效患者应酌情延长疗程，以求增加患者应答率，降低停药后的复发率；并希望通过长期抑制病毒的复制，使HBV cccDNA走向耗竭。 ⑷ 科学设计，寻找联合、序贯抗病毒的最佳方案 如拉米夫定与苦参碱联合，抗病毒药与免疫增强剂(胸腺肽制剂)等联合以增加HBV DNA的抑杀能力，增加HBeAg/eAb的转换率；聚乙二醇干扰素α2a或α2b与核苷类药物联合或序贯治疗，以减少乙肝病毒变异率。 ⑸ 充分发挥现有治疗乙肝中西医药物的优势互补作用 尽量减少治疗中的不良反应。 2. 抗炎、保肝治疗： 旨在减轻肝脏炎症、减少肝细胞损伤，延缓向肝纤维化进展。凡暂时不宜马上抗病毒治疗或抗病毒治疗无效者均可使用该法。抗病毒有效时也可用抗炎、保肝作辅助治疗。但此类药物尚待进一步严格科研对照试验筛选，真正确认其针对性的剂量、疗效和疗程。 3. 免疫调节治疗： 编码HBsAg的DNA疫苗、质粒DNA和重组preS和S牛痘病毒疫苗以及激发自体树突状细胞后回输和小干扰RNA等技术与制剂正处于研究开发阶段。但在这方面的免疫检测手段和治疗方法目前尚难形成共识，还不宜普及使用。 4. 防止或逆转肝脏纤维化治疗：中医药已显示可喜的苗头。 5. 合理护肝食疗，建立良好抗病心态和健康的生活习惯：这在慢性乙肝的综合治疗中也非常重要。

雪落有声

用拉米比用阿得要贵一些

beichuanhe

阿德福韦酯(贺维力)临床研究最新进展 解放军第三军医大学附属西南医院 王宇明 阿德福韦酯(Hepsera®，贺维力®)是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局?FDA?批准在美国上市，我国Ⅱ、Ⅲ期临床注册试验也于2002年12月启动。阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及阴性代偿期慢性乙肝初治患者的国际注册临床研究共为期5年，目前已完成3年，同时也对阿德福韦酯治疗YMDD变异的代偿、失代偿慢性乙肝患者以及肝移植、HIV/HBV合并感染等特殊患者进行了临床研究，截至2004年9月，共累计8135例患者入选阿德福韦酯临床研究。目前，这些大规模临床研究已经为阿德福韦酯的临床应用提供了大量的关键性数据，并陆续在国际肝病学术会议及《新英格兰医学杂志》等学术刊物上发表。以下就阿德福韦酯临床应用的疗效、耐药、安全性等问题作一综述。

临床疗效

HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者

Marcellin等分别给予515例HBeAg阳性的慢性乙肝患者每日阿德福韦酯10 mg、30 mg和安慰剂治疗48周。结果显示，10 mg、30 mg组和安慰剂组肝组织学的改善率分别为53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基线值分别下降了3.52、4.76和0.55log10拷贝/ml；HBeAg的阴转率分别达24%、27%和11%；ALT的复常率分别为48%、55%和16%；与安慰剂相比P均<0.001。HBeAg的血清转换率，10 mg组为12%，30 mg组为14%，安慰剂组为6%(P＝0.049和P＝0.011)。阿德福韦酯10 mg组与安慰剂组的安全性相似，30 mg组有8%的患者出现血清肌酐较基线水平升高0.5 mg/dl(44 mmol/L)，P<0.001。72周评估时发现，继续服用阿德福韦酯10 mg治疗的患者中，46%血清HBV DNA阴转(<400拷贝/ml)，75%的患者ALT复常，44%的患者HBeAg消失，23%出现HBeAg的血清转换，且其安全性与前48周相似。以上结果表明，阿德福韦酯10