肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的防治

贺普丁1978

前，我国的肝移植临床工作正在蓬勃开展，每年移植的患者已逾千例。然而，在进行肝移植的患者中，绝大多数是乙型肝炎（乙肝）相关的晚期肝病，如何防止移植术后HBV的再感染就成了我国移植工作者面临的重要课题。
    乙肝相关性肝病患者施行肝移植后，HBV再感染的途径可有以下3种：（1）患者体内残余的病毒；已经证实，乙肝患者周围血单核细胞、脾脏、骨髓、淋巴结、小肠、胰腺、肾上腺等组织中均有HBV存在，切除病肝并不能清除体内所有病毒；（2）供肝带有病毒；（3）输血和血制品有病毒污染。后两种途径发生机会很少，也较易控制，而第一种途径则是主要的再感染病毒来源，是防治的主要目标。
    肝移植后HBV再感染的可能性与受者体内病毒感染状态有关。有研究表明，HBsAg阳性患者行肝移植后HBV再感染的发生率可达60%～90%，多于术后2年内发生。HBV DNA和HBeAg阴性的乙肝肝硬化患者的复发率约为58%；HBV DNA阴性、HBeAg阳性乙肝肝硬化患者的复发率为66%；而HBV DNA和HBeAg均阳性者的复发率达83%；也有报道2年复发率高达96%者；暴发性乙肝患者肝移植后乙肝复发率较其他类型者为低，预后也较好，术后3年复发率为15%；合并HDV感染的乙肝患者，因HBV的复制受到HDV的抑制，术后HBV再感染率降低。HBV再感染后，在应用免疫抑制剂的情况下，病变易发展为纤维淤胆性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭而短期内死亡。
    为了减少肝移植后HBV再感染，提高乙肝患者肝移植后的长期生存率，各国学者进行了大量探索，以预防和治疗肝移植后复发性肝炎。被动免疫疗法（注射针对HBsAg的免疫球蛋白）、主动免疫法（注射肝炎疫苗）、抗病毒治疗（应用α干扰素、拉米夫定、更昔洛韦、泛昔洛韦等）均取得了一定的经验。其中干扰素疗法效果不理想，现已少用；注射肝炎疫苗法在免疫抑制的情况下所产抗体很少，难以达到有效的浓度，尚在进一步研究中。目前应用前景较好的方法是注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）和抗病毒药物拉米夫定疗法，以及几种疗法的联合应用等。
    HBIG用于预防移植后乙肝的复发始于上个世纪70年代末80年代初，最初使用的剂量小、疗程短，疗效很不理想。后来， 通过增加剂量，延长疗程，疗效明显改善。一般从无肝期开始静脉给予HBIG 10000U，以后1周内每日给予10000U，再后每月、每两月10000U，保持血中抗体浓度500 →200→100U/L以上，长期应用，可使HBsAg阳性无病毒血症的肝移植受者术后HBV再感染率从80%降低至30%。对于术前处于病毒血症的患者（HBV DNA 阳性或HBeAg阳性），HBIG也能降低术后HBV的再感染率，但不如无病毒血症者，且停药后HBsAg又会重新出现。
    拉米夫定是一种核苷类似物，可以抑制HBV DNA的复制。自1994年用于肝移植后HBV再感染的预防以来，许多研究表明拉米夫定可使HBV得到抑制。HBsAg阳性者可以转阴，使HBV DNA阳性者血中HBV DNA水平大大降低，甚至难以测到，显著减少了术后HBV再感染率。国内四川大学华西医院报道15例有病毒复制者，移植术后2年HBV再感染仅2例。服用方法一般是术前2周起每天服用100～150mg，术后长期服用。该药服用安全，不影响移植肝功能，无明显不良反应。
    上述两种药物长期应用，均可预防肝移植后HBV再感染，对HBV DNA或HBeAg阴性者效果更佳。然而，这两种药物也有明显的缺点：HBIG价格昂贵；拉米夫定长期应用可出现病毒发生YMDD变异，从而失去抗HBV作用。因此，探讨新的治疗方案，降低治疗费用，减少耐药株的产生，是进一步研究的目标。将拉米夫定与HBIG合用有可能在增强疗效同时减少各自的缺点。我科应用小剂量HBIG（将上述HBIG方案中每次10000U改为改为2000U，维持量改为1000U/次，同时服用拉米夫定100mg/d可以达到维持血中抗-HBs浓度在500～100U/L，18例患者（其中10例HBV DNA阳性或HBeAg阳性）中仅1例发生术后再感染，无YMDD变异发生，明显降低了术后再感染率。看来，联合HBIG和拉米夫定方案有可能取得较好的疗效，而且对术前有病毒血症者同样有效，是一个值得推广的方法。但是，这些方法在我国应用时间尚短，报道的病例较少，需要大宗病例较长时间的观察方能得出可靠的结论。此外，抗病毒药物和HBIG应用时间、停药指征以及更好的治疗方案等均需进一步研究和探索。