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24楼
发表于 2005-5-15 05:59
肝移植术后持续脾功能亢进的治疗
韩东冬综述 杨翔审校
（首都医科大学附属北京朝阳医院普外科 北京 100020）
摘要 肝移植术后持续脾功能亢进可引起出血、感染等并发症的发生，影响肝移植的预后。本文就肝移植术后影响白细胞、血小板变化的因素及术后持续脾功能亢进的治疗等方面做一简述。
关键词 肝移植；血小板减少；脾切除术；部分脾栓塞术
肝移植是治疗各种原因所致的终末期肝硬化的主要方法。肝脏纤维化和假小叶的形成可压迫肝内小静脉及肝窦，使肝门静脉血流淤滞，脾静脉血回流受阻，使脾脏淤血性肿大，继而引起脾内纤维组织增生，脾窦扩张淤血，窦壁基底膜增生（主要是单核巨噬细胞系统），巨噬细胞吞噬活跃，使血细胞破坏增加，导致脾大及脾功能亢进。血液在脾脏内滞留时间的显著延长被认为是血细胞减少的主要原因。肝移植术后，随着门脉压力的减低，脾脏淤血情况得到缓解，由终末期肝病引起的脾功能亢进在术后将逐步改善[1]。但是，由于脾脏已经存在的病理性改变，或由于区域性门脉高压等原因将使部分患者术后脾功能亢进依然存在。持续而严重的脾功能亢进可引起出血、感染等并发症的发生，影响肝移植的预后，本文就这一领域的研究现状做一综述。
一、脾脏的生理功能
1952年，King和Schumacher报道了5例脾切除术后发生的全身性凶险性感染(Overwhelming post-splenectomy infection OPSI），促使人们重新认识脾脏的生理功能，尤其是免疫功能。现已明确脾脏是人体中有着重要功能的器官，不可以随便切除，特别是对免疫抑制状态的器官移植患者。
1. 免疫功能 近代免疫学研究发现，脾脏具有重要的非特异性免疫功能。髓索和血窦中含有大量的巨噬细胞，可直接清除血液中的病原体、异物颗粒以及衰老死亡的红细胞，并能产生Tuftsin、备解素、调理素、纤维结合蛋白、补体、cAMP、cGMP等因子间接激活单核—巨噬细胞系统发挥吞噬作用。此外，脾脏是接受抗原刺激产生免疫应答的重要场所。曾有报道，肾移植术前切除脾脏明显减少了排斥反应的发生，但由于因感染所致的并发症及死亡率却显著增加[2]，以上充分说明了脾脏在抗感染及免疫反应中具有重要作用。
2．肿瘤免疫 脾脏的抗肿瘤作用是脾功能研究的一个新课题。在动物实验方面，Sato等发现接种结肠癌C3b的小白鼠切脾组和对照组相比，肿瘤出现时间早，生长速度快。临床方面，Orita观察了Ⅲ期和Ⅳ期胃癌病人手术结果，发现单纯切除胃的病人3年和5年生存率高于切胃的同时切脾的病人。脾脏的抗肿瘤作用可归纳为以下几个方面：①脾脏红髓的滤过和吞噬作用②脾脏含有大量的T、B淋巴细胞参与了机体的细胞免疫③脾脏可产生多种免疫球蛋白、抗体、补体、血清因子发挥抗肿瘤作用④Tuftsin从多种途径参与了抗肿瘤免疫。因此可见，脾脏功能的保留将在避免肝移植患者肿瘤复发及新生肿瘤形成过程中起到一定的作用。
二、肝移植术后的脾功能亢进
肝移植术后脾功能亢进的主要表现为脾大及血小板计数的降低，远期也可伴有白细胞的减少。
肝移植术后血小板减少的情况并不少见。术后第一周，约50%的患者出现中等程度的血小板减少（20000—50000/mm3），约8%患者血小板计数低于20000/mm3，由于血小板产生的减少、消耗的增多、败血症、出血及术前存在的脾功能亢进均导致了术后血小板的减少[3]。腹腔内出血是肝移植患者的常见并发症之一，更易发生于血小板计数减少的患者，约有14.5%的肝移植患者因出血而行开腹探查术[4]。
移植肝再灌注后血小板的减低即开始发生：大量溶液的输入导致了血液的稀释，新的移植肝对血小板的隔离可能是主要原因[5]，肝脏保存和在灌注过程中血管内皮损伤将使隔离作用进一步增强。此外尚需考虑的原因有：弥漫性血管内凝血，受体和供体可能存在的自发性血小板减少性紫癜[6]，环孢素A相关的血小板减少性紫癜[7]，ABO血型不符的移植[8]，巨细胞病毒相关的噬血性组织细胞增多症[9]，以及药物诱导损伤[4]等。肝移植术后血小板的减少多是良性及自限的，没有明确的出血，血小板的输入通常应避免，由于输入的血小板同样也将被隔离在肝脏内而增加肝动脉血栓形成的危险。如果术后存在持续而严重的血小板减少，血液学评估即应开始，以鉴别原因。
肝移植术后白细胞计数将受到多种因素的影响，约有70%的肝移植患者在术后一个月内白细胞计数有不同程度的增加[10]，增加的原因有：机体手术本身、失血及术中内毒素血症的生理性反应[11]，大量皮质类固醇的应用，感染，排斥反应，肠瘘等。术后30天以上出现白细胞增多主要的原因为感染[10]。脾功能亢进的存在及部分免疫抑制剂的应用将导致术后白细胞减少。硫唑嘌呤是常用免疫抑制剂之一，其主要副作用是骨髓抑制，对粒细胞系统及血小板的抑制作用更明显。应用骁悉也可以发生骨髓抑制征象包括巨细胞减少、血小板减少及贫血，白细胞减少发生率为23.7%-34.5%。因此，术后一个月后白细胞的减少在排除免疫抑制剂影响的情况下在考虑脾功能亢进的存在。
三．脾功能亢进的治疗
1. 药物治疗
长期外周血中淋巴细胞减少将导致感染发生率明显增加。重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）能刺激中性粒细胞组细胞，使其分化、增殖、及促进成熟中性粒细胞自骨髓释放，并增强成熟中性粒细胞的功能，但是，中性粒细胞的高功能状态有加重移植肝缺血再灌注损伤的可能[12]，因此，建议术后以初始剂量开始间断给予。
严重的血小板减少将导致术后出血时间的延长，并有导致自发性颅内出血的危险，血制品输入的增多，限制了免疫抑制剂的应用，最终将影响肝移植的预后。最近大剂量Y-globulin或皮质类固醇激素应用于治疗各种类型免疫介导的血小板减少[13]。Y-globulin治疗机制尚不清楚，可能与抗体和受体位点的阻断有关。研究发现，伴有自发性血小板减少性紫癜，用大量Y-globulin治疗有RES细胞Fc受体的阻断现象，这与血小板减少的改善是一致的。
2. 脾切3. 除术
肝移植术中和术后因脾功能亢进行脾切除术仍存在许多问题。国外文献尚未见到肝移植术中同时切除巨脾的报道。原因有以下几点：①如果术前不存在脾静脉血栓，植入肝脏时门静脉吻合顺利，巨脾将在术后两个月内明显缩小，白细胞、血小板逐渐回升②切除巨脾有导致术中发生更大危险的可能，由于切除巨脾后所残留的巨大创面，在术中无肝期的低凝状态，将导致难以控制的大面积渗血③脾切除可导致血小板急剧上升，受体处于高凝状态，增加了门静脉和肝动脉血栓形成的危险性④巨脾切除后继发性脾静脉血栓，可沿脾静脉延伸至门静脉主干构成同样的危险性。但是，最近国内有作者指出，巨脾不仅是HBV的“存储库”，而且也有导致肝硬化的作用，保留这种含有HBV的病理脾有导致肝炎复发之虞。并且，这种病理性脾脏是促进肝硬化形成的主要方式，并影响了多种细胞因子的产生（IL-1，IL-6，TNF），这些因子已被公认是肝硬化形成的重要递质，因此，这种病理性脾是不宜保留的。
Troisi等[14]曾对10例肝移植患者做了脾切除术，其中3例为术后因移植肝脏充血导致的大量腹水的丢失，3例严重的血小板减少症，2例左侧门脉高压所致的急性腹腔内出血，1例脾梗塞，1例多发脾动脉瘤，脾切除术后相应症状均得到缓解，住院期间排斥反应率为0%。但是，其中3%于脾切除术后2-3周发生了致命的脓毒血症，1例于术后一年内发生了肺炎球菌感染，1例因外伤死亡，其余5例在随访的36个月内仍然存活，无相关并发症发生。鉴于脾切除术后OPSI的高发生率，作者建议脾切除应严格把握适应症，例如：多发性脾动脉瘤、脾梗塞、左侧门脉高压所致的急性腹腔内出血等，大量腹水的丢失及严重的血小板减少症可以选用相对保守的PSE进行治疗。
3．部分脾栓塞术
部分脾栓塞术（Partial splenic embolization，PSE）已被证实是治疗门静脉高压所致的脾功能亢进的有效治疗方法[15]。PSE可以获得近似于脾切除的效果，又保留了部分脾脏功能，同时也就避免了脾切除术后凶险败血症的发生。PSE对处于免疫抑制状态的肝移植患者将更为重要。Herrero等[16]为一例伴有严重、持续的血小板减少症肝移植患者行PSE治疗，取得良好疗效。
综上所述，肝移植术后持续而较为严重的脾功能亢进应首先考虑药物治疗及PSE治疗，脾切除术应严格掌握适应症。
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楼主: amywanghua
